Introducción

El síndrome de Wolfram (SW) es una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva. Se caracteriza por la presencia de diabetes mellitus (DM), con un curso más leve que la diabetes mellitus autoinmune (DM1) y atrofia óptica (OA) de inicio en la juventud. Asocia hipoacusia neurosensorial, diabetes insípida central (DIC) y anomalías neurológicas progresivas como la vejiga atónica y la ataxia cerebelosa ^{(1-4). V}on Graeffe ⁽⁵⁾ describió por primera vez la asociación de OA con DM en 1858. Fue en 1938 cuando Wolfram y Wagener ⁽⁶⁾ estudiaron una familia de 8 hermanos, de los cuales 4 presentaban esta asociación, sugiriendo que podrían formar parte de este síndrome.

La prevalencia reportada es variable en torno a 1/500.000-1/770.000, con una tasa de portadores de 1/354, aproximadamente el 1% de la población. Se describe mayor prevalencia en poblaciones con alta consanguinidad (1/64.000) ^{(2, 3, 7, 8).} El SW es causado por mutaciones en el gen WFS1 que codifica la wolframina1, proteína localizada en el retículo endoplasmático (RE). Su deficiencia lleva a estrés del RE resultando en muerte celular. Existen cientos de variantes patogénicas reportadas incluyendo mutaciones puntuales, pequeñas inserciones, deleciones y duplicaciones que provocan una pérdida de función de esta proteína ^{(3, 9-13).}

El diagnóstico clínico se basa en la asociación sindromática y el análisis molecular. Si bien no tiene valor pronóstico, el diagnóstico molecular es importante para dirigir la evaluación de las patologías asociadas y para realizar asesoramiento genético familiar y eventualmente estrategias reproductivas de prevención. No existe actualmente un tratamiento efectivo que pueda revertir la progresión ^{(2, 13).}

El objetivo de este trabajo es reportar el caso clínico de una adolescente de 14 años en quien se documentó un Síndrome de Wolfram, revisando los aspectos diagnósticos y terapéuticos más relevantes.

Caso clínico

Era una adolescente de 14 años, de sexo femenino, producto de una segunda gestación de padres no consanguíneos. Era portadora de un déficit intelectual moderado. Se destacaban como Antecedentes Personales que se trataba de una paciente con diagnóstico de DM1 a los 6 años de vida. Esta enfermedad se caracterizaba por presentar bajos requerimientos de insulina y tener un buen control metabólico, sin descompensaciones cetoacidóticas, ni complicaciones microangiopáticas. La última dosificación de HbA1c fue de 6,1%. Fue intervenida a los 6 años de vida de catarata en ojo izquierdo. Era paciente portadora de Incontinencia urinaria tratada con oxibutinina con  episodios de infecciones del tracto urinario reiteradas. Ingresó en sala de internación por síndrome poliurodípsico de 15 días de evolución.

Al examen al ingreso presentaba una talla 1,56 m (P15-50), un peso de 56,2 kg, un IMC de 23 kg/m² (P85-97), un desarrollo puberal con estadío de Tanner 4 (mamas y vello pubiano). Estaba normocoloreada, bien hidratada y perfundida, y eupneica. A nivel cardiopulmonar presentaba un ritmo regular de 80 rpm. A nivel abdominal la palpación era indolora, sin visceromegalias ni tumoraciones. El examen neurológico no mostró alteraciones.

De la analítica de laboratorio, destacaban las cifras de glicemia 1,06 g/L, la gasometría (pH 7,38; PCO2 46,1; HCO3 25,6), BE de 1,9, lactato de 0,8; azoemia de 0,24 g/L, creatininemia de 0,73 mg/dL. El ionograma en sangre mostraba Na 143 mEq/L, K 3,4 mEq/L y Cl 104,7 mEq/L. El examen de orina: límpida, densidad <1005, pH 6,5. El ionograma en orina: Na 31mEq/L, K 8 mEq/L y Cl 21 mEq/L. Los valores de osmolaridad plasmática eran de 272 mmol/L y la osmolaridad urinaria de 119 mmol/L. Al ingreso se evidenció un balance hídrico negativo con una diuresis inicial de 7 L/d y un ritmo diurético de 5 cc/kg/h. Se realizó una prueba de la sed que confirmó el diagnóstico de DIC. Para completar valoración diagnóstica se solicitó una resonancia nuclear magnética de cráneo que mostró un adelgazamiento de nervios ópticos y una ausencia de señal normal en neurohipófisis (Figura 1 A y B). La ecografía de aparato urinario evidenció una urétero-hidronefrosis bilateral y la uretrocistografía miccional una megavejiga con reflujo vesicoureteral pasivo grado I bilateral y dilatación bilateral de uréteres distales. El estudio urodinámico confirmó una vejiga átona. La valoración auditiva y oftalmológica no evidenció alteraciones. La asociación de diabetes mellitus, diabetes insípida, alteraciones urológicas y del nervio óptico condujo a la sospecha diagnóstica de SW.

Se inició tratamiento de la DIC con desmopresina nasal, betanecol (colinérgico de acción muscarínica), quimioprofilaxis antibiótica y cateterización intermitente con una buena respuesta terapéutica.  Continúa posterior al alta el abordaje por un equipo multidisciplinario.

Se realizó secuenciación por el método Sanger del gen WFS1. Se detectaron 2 mutaciones en el exón 8 en heterocigosis compuesta: c.1230_1233delCTCT (NM_006005.3):c.1230_1233delCTCT (p.Val412SerfsX29) y c.2164_2165dup24 (NM_006005.3):c.2164_2165dup24 N721M722dup8aa. Estas mutaciones son clasificadas como probablemente patogénicas, confirmando el diagnóstico de SW. Se realizó estudio molecular a los padres; cada uno de ellos es portador heterocigoto de una de estas mutaciones: el padre c.1230_1233delCTCT y la madre c.2164_2165dup24 (Figura 2 A y B).

Discusión

El SW es considerado el prototipo de enfermedad del RE ya que su disfunción constituye el principal componente patogénico ^{(2, 12, 14-16).} Estudios previos han demostrado que las células β pancreáticas y las neuronas son particularmente sensibles a la disfunción del RE, probablemente debido a sus elevadas tasas de síntesis proteica ^(17). La forma de presentación es variable y la caracterización clínica y biológica puede ser difícil ^(18). Los criterios mínimos para el diagnóstico del SW son DM y OA, ambos con inicio antes de los 15 años de edad, con un valor predictivo positivo del 83% y negativo del 1%. Existe un amplio espectro fenotípico, asociando otras manifestaciones clínicas (urinarias y neurológicas entre otras) en porcentaje variable ^(13).

Como en este caso, la primera manifestación suele ser la DM de aparición temprana, a una edad media de 6 años. Se presenta con autoanticuerpos negativos y no se asocia a haplotipos de HLA de riesgo. Desde el punto vista clínico, las descompensaciones metabólicas son infrecuentes y los requerimientos de insulina son significativamente más bajos que en los pacientes con DM1, logrando un buen control metabólico ^{(1, 2, 4, 10, 19).} Es característica la presencia de valores de hemoglobina glicosilada óptimos y el desarrollo de complicaciones microangiopáticas es poco frecuente y menos grave. Este comportamiento de la enfermedad se explica por una mayor actividad residual de las células ß pancreáticas cuando la muerte celular no está mediada por mecanismos inmunológicos, como ocurre en el SW ^{(3, 19).}

La neurodegeneración se manifiesta con OA que suele aparecer en la primera década de la vida, con edad media de 11 años. Evoluciona a ceguera en aproximadamente 8 años por atrofia bilateral del disco óptico. La paciente no presentaba sintomatología característica como pérdida de visión periférica y en color o disminución de la agudeza visual progresiva; sin embargo, el adelgazamiento del quiasma óptico en la neuroimagen promete ser un biomarcador de la progresión del SW. La valoración con tomografía de coherencia óptica (OCT) puede aportar datos valiosos con respecto al adelgazamiento macular. También se describen otras afectaciones oftalmológicas como cataratas (30-66%) que requieren cirugía, antecedente que presentaba este reporte ^{(1, 2, 3, 7, 10, 20).} Si bien la observación de la atrofia del nervio óptico en un paciente con DM de inicio en la edad pediátrica desencadena la sospecha diagnóstica, en este caso, el planteo clínico presuntivo surgió luego de confirmarse la concomitancia de DIC y DM ^{(2, 21).}

La DIC es debida a la pérdida de neuronas magnocelulares secretoras de vasopresina. Aparece en la segunda década, con una edad media al diagnóstico de 12 años y una prevalencia estimada entre 60-87% ^{(2, 4, 10, 22).} La RNM de cráneo muestra ausencia de la hiperintensidad normal en T1 en el lóbulo posterior de la neurohipófisis, (como en este caso) con gliosis y atrofia de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo ^(7). La asociación de alteraciones urológicas aparece en el 60-100% de los pacientes y puede ser también la forma de presentación diagnóstica del SW. Entre sus manifestaciones se destaca hidronefrosis bilateral e hidrouréteres vinculados a vejiga neurogénica. Esta disfunción vesical sería secundaria a la presencia de una neuropatía autonómica selectiva. La DIC favorecería las alteraciones debido al elevado flujo de orina. Las infecciones urinarias reiteradas secundarias pueden contribuir al desarrollo de daño del parénquima renal y son uno de los retos clínicos más comunes en pacientes con SW ^{(1, 2, 4, 7, 8).} Las anomalías estructurales y funcionales del tracto urinario tienen un gran impacto en la calidad de vida de estos pacientes. Su diagnóstico precoz puede mejorar significativamente la calidad de vida y su pronóstico vital ^{(2, 21).}

La paciente actual presenta discapacidad intelectual y esta asociación, aunque hay controversias, está descrita y puede aparecer en la evolución. Entre el 25-60% asocian enfermedades psiquiátricas, siendo las más frecuentes la depresión y los trastornos del comportamiento. En un 25 % de los pacientes las alteraciones son severas ^{(1, 2, 7, 8, 23, 24).} Se ha reportado que individuos heterocigotos portadores pueden presentar patología psiquiátrica exclusivamente ^{(8, 10).} La prevalencia de sordera neurosensorial es de 60-73%, la afectación puede ser tardía y la progresión lenta por lo que se sugiere la realización de audiogramas de control cada 2 años ^{(1, 2, 10).}

La neurodegeneración comienza en etapas tempranas. Sin embargo, las manifestaciones neurológicas suelen ser tardías. La presentación más frecuente es con ataxia de tronco vinculada a atrofia cerebelosa. Otras alteraciones que se describen son apnea central, pérdida del reflejo nauseoso, mioclonias, epilepsia y nistagmo ^{(1, 7, 12, 24, 25).}

Se cree que el tronco cerebral y el cerebelo son particularmente vulnerables al proceso neurodegenerativo en SW ^{(25, 26).}  Puede además existir hipogonadismo por atrofia pituitaria que puede determinar un retraso en la maduración sexual ^{(1, 4, 7).} Bischoff y cols ⁽²⁴⁾ detectaron la alteración del olfato como un marcador temprano de neurodegeneración, presente en forma muy frecuente en pacientes con SW, así como también en otras entidades neurodegenerativas ^(24). Los hallazgos moleculares confirman de forma definitiva el diagnóstico. Las mutaciones halladas son:

i. c.1230_1233delCTCT. Se trata de una deleción de 4 nucleótidos entre las posiciones 1230 y 1233 ubicados en el exón 8(a) del gen WFS1, que provocan la pérdida del marco de lectura de la proteína desde la posición 410, generando un codón de Stop prematuro en la posición 29 del nuevo marco de lectura. Como consecuencia de esto se produce el remplazo de 28 AA incorrectos y la pérdida de los últimos 479 aminoácidos (de una proteína de 890 AA). Ha sido reportada previamente como patogénica en varias familias ^{(27, 28, 29).}

ii. c.2164_2165dup24. Se trata de una duplicación de 24 pares de bases a partir de la posición 2164, ubicada en el exón 8(c) del gen WFS1 que provoca el agregado de 8 AA. La secuencia original en la proteína (código de aminoácidos de una letra) es SAINMLPFFI y pasa a SAINMtapslpstLPFFI. Ha sido reportada como patogénica previamente en 2 familias ^{(9, 30).}

Al confirmarse que estas dos mutaciones (de las que se predice que alteren severamente la estructura de esta proteína provocando, probablemente, una pérdida de función), están en heterocigosis compuesta, es decir, son heredadas cada una de un progenitor, se debe concluir que son la causa del síndrome de Wolfram en este caso.

No existe en la actualidad un tratamiento efectivo que pueda retrasar la progresión de la enfermedad. Es fundamental un diagnóstico precoz y un seguimiento adecuado. La mejora en el seguimiento ha producido un descenso en la mortalidad por insuficiencia renal, siendo actualmente la causa principal el fallo respiratorio central secundario a atrofia del tronco encefálico, con una expectativa de vida inferior a los 50 años ^{(2, 3, 7, 13, 20, 21, 25, 31, 32).} Las opciones terapéuticas para la disfunción de la vejiga incluyen drogas anticolinérgicas y cateterización intermitente. La estimulación eléctrica y la fisioterapia han sido eficaces en algunos pacientes ^(2). Se recomienda la terapia ocupacional ya que se encontró menor calidad de vida percibida en los pacientes con SW comparado con los DM1 ^(23).

Existen tratamientos en fase de investigación que se basan en la regulación del calcio intracelular y el plegado de proteínas, pilares principales que sostienen la homeostasis del RE y tienen como objetivo disminuir su estrés y así evitar la muerte celular y con ello la progresión de la enfermedad ^(2). El plegado de proteínas podría estabilizarse mediante chaperonas químicas como el Ácido 4-fenilbutírico - PBA- y ácido tauroursodeoxicólico -TUDCA ^(33). La homeostasis del calcio podría favorecerse con fármacos como dantrolene, hecho probado en animales y en células modelo con SW. En el mismo sentido existen canales de calcio (como el Ca2 + ATPasa sarco retículo endoplásmico -SERCA) que se encuentran regulados negativamente por la wolframina. Una línea de investigación intenta desarrollar una molécula que reactive este canal para reestablecer su gradiente ^{(33, 34,35).} Otras líneas de investigación en base a terapia génica, buscan reemplazar los tejidos dañados con células madre pluripotentes inducidas corrigiendo las mutaciones del gen WFS1 ^(34).

En resumen: es importante la sospecha de una etiología genética cuando nos enfrentamos a un paciente con el diagnóstico de DM que asocia características no habituales o que asocia otras patologías. En casos infrecuentes, como el que se analiza, la DM forma parte de un síndrome monogénico, que tiene una expresión multisistémica pleoitrópica. La difusión y conocimiento de esta enfermedad contribuirán a un diagnóstico más temprano y mejores resultados.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses          

Agradecimientos

Dra. Vania Medina y Lic. Jorge Souto por su colaboración en el análisis molecular del gen WFS1.

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