Sr. Director:

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) (ONIM:201910) es una enfermedad monogénica de herencia autosómica recesiva producida por un fallo en la estereidogénesis. La forma clásica por déficit de 21-hidroxilasa (21-OHD) se debe a mutaciones del gen CYP21A2, los alelos se heredan de los padres portadores y las mutaciones de novo en el transcurso de la gametogénesis son excepcionales. El análisis molecular del gen CYP21A2 permite confirmar el diagnóstico, identificar portadores y realizar diagnóstico prenatal [1]. Se describe el caso de una paciente afecta de 21-OH clásico, que presenta en heterocigosis compuesta las mutaciones c.652-2A>G (IVS5-2A>G) y c.1119-1G>A (IVS8-1G>A), esta última no ha sido descrita previamente asociada a la patología.

Se trata de una recién nacida mujer que ingresó en la UCIN (Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales) al nacimiento tras detección de genitales ambiguos. Era una segunda gestación a término de padres no consanguíneos que cursó sin incidencias. En la exploración física se observó clitoromegalia, un seno urogenital y labios mayores escrotalizados sin gónadas palpables (Prader V)(2). El estudio hormonal reveló unos niveles elevados de 17 hidroxiprogesterona (127,63 ng/mL). Se solicitó cariotipo con resultado normal (46,XX) y ecográficamente se apreciaban imágenes compatibles con hidrometrocolpos visualizándose ovarios. Tras confirmación con resonancia magnética de los hallazgos radiológicos previos (agenesia del 1/3 externo vaginal no comunicante con la cavidad abdominal), se obtuvo el consentimiento informado y se procedió al estudio molecular del gen CYP21A2.

El ADN se sometió a PCR para la amplificación específica del gen CYP21A2 en dos fragmentos superpuestos: el fragmento 1 extendido del promotor al exón 6 y los iniciadores utilizados para la amplificación fueron 5'-GACTGCCATTTTCTCTCTGAGACAA-3 'y 5'-GCATCTCCACGATGTGA-3. El fragmento 2 se extendió desde el exón 3 hasta el extremo 3'UTR del gen CYP21A2 y los iniciadores utilizados fueron 5'-TGTCCTTGGGAGACTACTCC-3 'y 5'-ACCTCTCGCACCCCAGTATGACT-3'. Los productos de PCR se purificaron y ambas cadenas se sometieron a secuenciación de Sanger con cebadores internos que cubren el gen completo, tanto exones como intrones, usando el kit 'BigDye terminator' y se procesaron en el analizador de ADN 3730 xl (Applied Biosystems, Foster City, CA EE.UU.). El estudio molecular del gen CYP221A2 puso de manifiesto dos mutaciones en heterocigosis: c.652-2A>G (IVS5-2A>G) y c.1119-1G>A (IVS8- 1G>A). En el estudio genético paterno se halló la mutación c.652-2A>G (IVS5-2A>G) ya descrita [3] y, en el materno, la mutación c.1119-1G>A (IVS8-1G>A). Las predicciones in silico del defecto de esta última indican que probablemente se trate de una mutación patogénica severa. Se trata de un genotipo muy infrecuente, pues no presenta alteración recurrente en ninguno de los dos alelos y en ambas alteraciones implican a nucleótidos que forman parte de las secuencias consenso para el procesamiento del ARN mensajero. En el estudio de secuenciación no se encontró ninguna otra alteración o variante. Dado que los alelos presentaban alteraciones patogénicas se confirmó genéticamente un déficit de 21-OH forma clásica.

Ante la sospecha de HSC forma clásica a los 3 días de vida se inició tratamiento con hidrocortisona (19 mg/m²/día) y 9-alfa-fluorhidrocortisona (0,025 mg/día) con buena evolución clínica. La paciente se sometió a cirugía correctora a los 15 meses de edad (Figura 1) realizándose clitoroplastia y vaginoplastia con buenos resultados funcionales y cosméticos (Figura 2).

La incidencia de HSC para las formas clásicas en recién nacidos es de 1/10.000-1/20.000 [1]. Los objetivos de la detección precoz de HSC mediante el cribado metabólico neonatal son anticiparse a la detección de una crisis de pérdida salina, evitar la incorrecta asignación de sexo y diagnosticar precozmente las formas virilizantes simples [4, 5]. Aparte de aportar la confirmación genotípica y posibilitar el asesoramiento genético, la caracterización molecular de los pacientes con HSC por deficiencia de 21-OH posibilita establecer una estrecha relación entre los hallazgos moleculares y el fenotipo o grado de severidad de la presentación clínica. Dicha relación entre genotipo/fenotipo es muy intensa ya que la severidad de los signos clínicos depende del grado de déficit enzimático determinado por el tipo de afectación molecular derivada de ambos alelos, y el análisis de correlación genotipo-fenotipo solo puede hacerse sobre los pacientes completamente genotipados. El fenotipo viene condicionado por el alelo más leve; las mutaciones graves pueden encontrarse en fenotipos graves y leves [6]. En las formas graves ambos alelos presentan mutaciones severas, pero en las formas no clásicas, e incluso crípticas, podemos encontrar que ambos alelos presenten mutaciones leves o incluso uno con mutación leve y otro grave [7].

La detección temprana de formas virilizantes neonatales de HSC es importante, ya que el tratamiento adecuado implica una evolución clínica más favorable. La sospecha se confirma mediante el diagnóstico genético, que se debe extender a los familiares de primer grado lo cual por una parte permite el genotipado correcto del caso índice [8]. El consejo genético es necesario en el contexto familiar de las formas clásicas, pero en las formas menos severas de la enfermedad, permite detectar pacientes portadores de mutaciones graves en heterocigosis, que pueden ser transmitidas a la descendencia.

Aunque continúa siendo un tema polémico, desconociendo los efectos a largo plazo y proponiendo que el tratamiento sea solo realizado en centros de referencia en familias afectas, es posible evitar la virilización de un feto femenino mediante el tratamiento prenatal corticoideo iniciado antes de la octava semana de gestación, de ahí la importante del diagnóstico prenatal y de la necesidad de consulta preconcepcional [8].

En conclusión, se ha presentado el caso de una paciente mujer con dos mutaciones en heterocigosis compuesta del gen CYP21A2; una de ellas, c.1119-1G>A (IVS8-1G>A), no ha sido descrita previamente. La evolución clínica de la paciente indica que se trata de una mutación severa, responsable de un fenotipo grave; sin embargo, será necesaria la descripción de nuevos casos y el estudio in vitro de la nueva alteración para establecer mejor el grado de severidad de dicha mutación.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses en relación con este artículo.

1. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):4133-60. [Pubmed]

2. Pombo M. Tratado de Endocrinología Pediátrica. Madrid: McGraw Hill; 2009. p. 583-608. 

3. Taboas M, Gomez Acuna L, Scaia MF, Bruque CD, Buzzalino N, Stivel M, Ceballos NR, Dain L. Functional studies of p.R132C, p.R149C, p.M283V, p.E431K, and a novel c.652-2A>G mutations of the CYP21A2 gene. PLoS One 2014;9:e92181.[Pubmed]

4. Mercado AB, Wilson RC, Cheng KC, Wei JQ, New MI. Prenatal treatment and diagnosis of congenital adrenal hyperplasia owing to steroid 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80(7): 2014-20.[Pubmed]

5. Belgorosky A, Marino R, Rivarola M. Molecular analysis of the 21-hydroxylase gene. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58(2):247.[Pubmed]

6. Ezquieta B, Beneyto M, Muñoz-Pacheco R, Barrio R, Oyarzabal M, Lechuga JL, et al. Gene duplications in 21-hydroxilase deficiency: the importance of accurate molecular diagnosis in carrier detection and prenatal diagnosis. Prenat Diagn 2006; 26 (12): 1172-8.[Pubmed]

7. Ezquieta B, Santomé L, Barrio R, Barrionuevo JL, López-Siguero JP, Oliver A et al. Carrier detection and prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplasia must identify apparently mild CYP21A2 alleles which associate salt-wasting disease. Prenat Diagn. 2010;30(8):758-63.[Pubmed]

8. Merke DP, Bornstein SR. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 2005; 365:2125-36.[Pubmed]