Introducción

El término diabetes mellitus describe un complejo trastorno metabólico caracterizado por una hiperglucemia crónica como resultado de la insuficiente secreción de insulina y/o la disminución de la respuesta de los tejidos a la misma, lo que provoca anomalías en el metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas. La etiología de la enfermedad es muy diversa, y los factores de riesgo, tanto los genéticos como los ambientales que intervienen en su desarrollo, son muy diferentes para cada tipo de diabetes (1).

Desde el punto de vista genético podemos hablar de diabetes poligénicas, como es el caso de la diabetes tipo 1, en la que se produce una destrucción autoinmune de la célula β-pancreática productora de insulina, y la diabetes tipo 2, asociada a la obesidad y a la resistencia a la insulina. También existen diabetes monogénicas, que parecen ser menos frecuentes que las anteriormente citadas, y que están causadas por una alteración específica en un gen concreto que puede afectar a la síntesis de insulina, a su secreción o a su función. Dado que la mayor parte de las características clínicas de la diabetes monogénica no son específicas, se estima que un alto porcentaje de casos permanecen sin diagnosticar o se diagnostican erróneamente como diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 (2–5).

1.   Diabetes tipo 1

La diabetes tipo 1 es un trastorno autoinmune que causa la destrucción de las células β del páncreas productoras de insulina, lo que conduce a una deficiencia absoluta de esta hormona en el paciente. En este tipo de diabetes, la presencia de autoanticuerpos en la sangre se considera un marcador predictivo y diagnóstico de autoinmunidad. Supone alrededor del 10% de los casos de diabetes en la población general, pero es la forma más frecuente en la edad pediátrica, en la que alcanza más del 90% de los casos (6).

1.1.  Genes HLA

La región HLA de clase II contribuye en un 40-50% al riesgo genético a desarrollar diabetes tipo 1 (7,8). Sin embargo, los mecanismos biológicos exactos implicados siguen siendo difíciles de interpretar (9). Tanto la susceptibilidad como la protección a desarrollar diabetes tipo 1 están asociadas fundamentalmente con las secuencias altamente polimórficas de los genes HLA de clase II, concretamente los genes DR y DQ. En poblaciones caucásicas, los haplotipos que confieren el mayor riesgo a desarrollar diabetes tipo 1 son el DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01 (también conocido como DR3-DQ2), y el DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02 (también conocido como DR4-DQ8) principalmente los haplotipos portadores de los alelos DRB1*04:05, *04:01 y *04:02. Hasta el 90% de las personas con diabetes tipo 1 son portadores de uno de los dos haplotipos de alto riesgo y alrededor del 30% de los pacientes portan los dos haplotipos de riesgo en heterocigosis, comparado con el 2% de la población general. De hecho, la combinación de los dos haplotipos en un individuo confiere el mayor riesgo a desarrollar diabetes (10–12). Por otro lado, también se han descrito haplotipos que disminuyen el riesgo a desarrollar diabetes, como es el caso del haplotipo DRB1*15:01-DQA1*01:02-DQB1*06:02 (también conocido como DR2) y en menor medida del DRB1*1401-DQA1*0101-DQB*0503 y DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303 (10,13).

1.2.  Genes no-HLA

En 1984, el gen de la insulina, gen INS, fue identificado como el segundo locus asociado con la diabetes tipo 1 (14) y después de la región HLA es el que presenta mayor asociación. La susceptibilidad a desarrollar la patología se asocia a una región polimórfica localizada en el extremo 5´ del gen, que se origina por la repetición en tándem de un oligonucleótido de 14-15 pb (VNTR del inglés Variable Number of Tandem Repeats). El locus VNTR regula la expresión de dos genes que podrían ser relevantes en la patogénesis de la enfermedad, el propio gen de la insulina y el gen del factor de crecimiento insulínico tipo 2, IGF2 (15). Los alelos VNTR de menor tamaño (clase I) se asocian con una menor transcripción del gen INS y por tanto una menor expresión de la insulina en el timo. Los niveles bajos de insulina en el timo se asocian con una disminución de la tolerancia hacia la hormona, lo que aumentaría la susceptibilidad a la enfermedad (16,17).

Más tarde, se reconoció la implicación de los genes CTL4, PTPN22, IL2RA y IFIH1 en la susceptibilidad a desarrollar diabetes tipo 1 (18–25). Posteriormente, gracias a los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, del inglés Genome Wide Association Study) se ha hecho grandes progresos en el descubrimiento de otros genes o loci asociados con el riesgo a diabetes tipo 1, llegando a identificarse más de 60 (9,12,26).

Sin embargo, en comparación con el HLA o incluso con el gen INS, la contribución de todos ellos a la susceptibilidad a desarrollar diabetes tipo 1 es claramente menor. Por otro lado, se desconocen en gran medida los mecanismos de acción de estos loci en el desarrollo y la progresión de la enfermedad, lo que limita la aplicación clínica (26).

2.   Diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 se debe a la coexistencia de cierto grado de resistencia a la acción de la insulina y a un defecto funcional en las células β-pancreáticas que no permite compensar completamente la situación mediante un incremento de la secreción de insulina. En adultos, este tipo de diabetes representa alrededor del 90% de todos los casos (27). La etiología de la enfermedad se explica por la interacción entre factores genéticos y ambientales todavía no bien definidos. Los más importantes son la edad, el sexo, la obesidad (especialmente la obesidad abdominal), la baja actividad física y los antecedentes familiares de diabetes (28).

Debido a los complejos patrones hereditarios y a la interacción con el ambiente, la identificación de los genes implicados en la diabetes tipo 2 es una tarea difícil. Hasta el año 2007 sólo se habían asociado de modo consistente con la diabetes tipo 2 tres genes: PPARG, KNCJ11 y TCF7L2. Estudios de genes candidato encontraron la asociación con la diabetes tipo 2 de los polimorfismos rs1801282 del gen PPARG (29) y rs5219 del gen KCNJ11 (30) y los hallazgos fueron confirmados en estudios posteriores (31). Seguidamente, estudios de ligamiento identificaron cuatro polimorfismos, rs4506565, rs12243326, rs7903146 y rs7903146, del gen TCF7L2 que, hasta la fecha, son los más fuertemente asociados con la diabetes tipo 2 (32).

Posteriormente, los GWAS han permitido identificar más de 80 loci de susceptibilidad a desarrollar diabetes tipo 2 (28,31). Sin embargo, la evidencia disponible indica que la capacidad de predicción de los marcadores genéticos para diabetes tipo 2 es débil y se ve poca mejora significativa cuando se agrega información genética a los modelos desarrollados con factores de riesgo convencionales. La identificación de variantes causales, así como posibles modificaciones epigenéticas, interacciones entre genes y con el ambiente, mejorarán la utilidad clínica de los marcadores genéticos de predicción a desarrollar diabetes tipo 2 (31).

3.   Diabetes monogénica

Las formas monogénicas de diabetes representan un grupo heterogéneo de alteraciones en un solo gen, caracterizadas principalmente por defectos funcionales de las células β del páncreas que dan lugar a cuadros de hiperglucemia de carácter moderado a grave. Hasta el momento se han descrito más de 30 genes en los que se han identificado variantes patogénicas asociadas a cuadros clínicos monogénicos que pueden afectar bien a la síntesis de la insulina (alteraciones en factores de transcripción o de la propia insulina), a su secreción (alteraciones en los canales de potasio), o a su función (alteraciones en el receptor de la insulina) (2,33,34).

Hoy en día, gracias al avance de los estudios moleculares, el término diabetes monogénica incluye la diabetes de inicio en la adolescencia o adultos jóvenes, clásicamente conocida como tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), la diabetes de comienzo neonatal, así como otras formas monogénicas menos frecuentes como la diabetes mitocondrial, cuadros de insulinorresistencia severa y otros síndromes multisistémicos. Estas alteraciones suponen cerca del 5 % de todas las diabetes, y su correcta identificación es clave para realizar un diagnóstico preciso, un tratamiento adecuado y un correcto pronóstico de la enfermedad (35). 

3.1. Diabetes monogénica de inicio en la adolescencia o en adultos jóvenes (MODY)

La diabetes tipo MODY representa un grupo clínicamente heterogéneo de desórdenes autosómicos dominantes, causados por mutaciones en genes implicados tanto en el desarrollo de las células β del páncreas como en la secreción de insulina. Aunque se han descrito al menos 14 genes asociados a esta patología, las variantes patogénicas en los genes GCK, HNF1A y HNF4A suponen las causas más frecuentes, representando en la población caucásica aproximadamente entre el 85-90 % de los casos MODY (36,37).

Mutaciones inactivantes en heterocigosis en el gen de la glucoquinasa, GCK, clásicamente conocido como MODY 2, provocan una desregulación en la secreción de insulina causando hiperglucemias leves que permanecen estables a lo largo de la vida. Salvo que la mutación sea de novo, en las familias suelen existir varias generaciones afectadas con diagnóstico de hiperglucemia o de diabetes leve, que no asocia complicaciones ni precisa tratamiento. Por el contrario, aunque son mucho menos frecuentes, mutaciones en homocigosis en GCK pueden dar lugar a diabetes neonatal permanente con evolución más severa (2).  

Los factores de transcripción nucleares HNF4A, HNF1A y HNF1B, regulan la expresión de genes esenciales para el desarrollo de los islotes pancreáticos (2). Las variantes patogénicas en heterocigosis del gen HNF1A (MODY 3), representan entre el 30-60% de las diabetes monogénicas. Causan una reducción en la secreción de insulina, lo que provoca una alteración de la glucemia antes de la aparición de la diabetes franca. Con el tiempo, los defectos de la secreción empeoran como resultado de la disfunción progresiva de las células β del páncreas desencadenando una diabetes clara, que puede confundirse con una diabetes tipo 1 o tipo 2 (36). Las variantes patogénicas en heterocigosis en el gen HNF4A (MODY 1), son menos comunes. La clínica de estos pacientes es muy similar a aquellos con alteraciones en el gen HNF1A. Sin embargo, aproximadamente un 50% de las de variantes patogénicas en HNF4A causan hiperinsulinemia intrauterina, lo que conduce a una macrosomía fetal significativa y a la subsiguiente hipoglucemia neonatal; en la adolescencia estas personas pueden desarrollar diabetes (38). Finalmente, mutaciones en el gen HNF1B (MODY 5), representan menos del 10% de todos los casos MODY, y tienen un espectro clínico amplio y heterogéneo, incluyendo anomalías renales como quistes o displasia renal, y malformaciones genitales. A menudo, las alteraciones del gen HNF1B son de novo y más del 50% de los casos se pueden deber a una deleción parcial o total del gen (39). 

Se han descrito alteraciones en heterocigosis en otros genes (PDX1, NEUROD1, KLF11, PAX4, BLK, CEL, APPL1, etc.)  asociados a diabetes MODY, sin embargo, su frecuencia es menor al 1 % (2,40–47).

3.2. Diabetes monogénica neonatal

Cuando la diabetes se presenta antes de los 6 meses de vida, se denomina diabetes mellitus de comienzo neonatal. Este tipo de diabetes se asocia en la mayoría de casos a alteraciones monogénicas, y hasta el presente se han asociado más de 20 genes a esta patología. La clínica suele aparecer antes de los 6 meses de edad y la causa puede atribuirse a una alteración en el desarrollo del páncreas o a una disfunción temprana de las células β productoras de insulina (48–50). Se diferencian dos tipos de diabetes neonatal que son clínica y genéticamente muy heterogéneas: una forma permanente, que requiere tratamiento continuado desde el diagnóstico y una forma transitoria, que remite pocos meses después de su aparición, pero que recidiva en la pubertad o más tarde (por ej.: en el embarazo en forma de diabetes gestacional) y podría confundirse con una diabetes tipo 2.

Las causas genéticas más frecuentes (alrededor del 60%) se asocian a mutaciones en los genes que codifican los canales de potasio sensibles a ATP (K_ATP), ABCC8 o KCNJ11, y que a menudo se acompañan de alteraciones neurológicas, o a alteraciones en el gen de la insulina (INS); clínicamente pueden ser formas permanentes o transitorias (50–53).  Aunque las alteraciones en estos genes se han asociado generalmente a diabetes neonatal, también pueden manifestarse en edades más tardías y estar asociadas a diabetes monogénica de inicio en el adulto (54,55). Existe una forma de diabetes siempre transitoria asociada a anomalías en el locus 6q24 (por pérdida de imprinting materno, o isodisomía/duplicación del alelo paterno). Otras causas más raras de diabetes neonatal permanente son alteraciones en genes como GATA6/GATA4, GLIS3 o PAX6 asociadas a cuadros sindrómicos  (56–59).

3.3. Diabetes monogénica asociada a síndromes complejos

Existen diabetes raras asociadas a síndromes multisistémicos, que pueden manifestarse en edades tempranas o más avanzadas (60). Entre estos síndromes podemos señalar la diabetes mitocondrial, causada por alteraciones en el ADN mitocondrial, con diabetes leves de herencia materna acompañado por sordera neurosensorial, MIDD, Maternally Inherited Diabetes and Deafness, o formas más graves, MELAS, Myoclonus, Epilepsy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes (61); el síndrome de Wolfram, conocido por el acrónimo DIDMOAD (diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera), asociada a mutaciones en el gen WFS1 y en menor frecuencia en el gen CISD2 (62); y cuadros de insulinorresistencia grave asociada a alteraciones en el gen del receptor de la insulina (INSR), como el Leprechaunismo, el síndrome de Rabson-Mendenhall o el síndrome de Resistencia a la insulina tipo A (63). Otro ejemplo son los cuadros de lipodistrofias congénitas que constituyen un amplio grupo de enfermedades del tejido adiposo y suelen cursar con resistencia a insulina y/o diabetes. Pueden ser lipodistrofias generalizadas o parciales y algunos de los genes implicados en su aparición son AGPAT2 y BSCL o los genes LMNA y PPARG (64).

Generalmente una característica de la diabetes monogénica es la ausencia de autoanticuerpos pancreáticos. Sin embargo, se han descrito formas raras de diabetes monogenica autoinmune con autoanticuerpos positivos (65). Dos de los más frecuentes son el síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 causado por alteraciones patogénicas en el gen AIRE, y el síndrome IPEX (inmunodesregulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al X) causado por alteraciones en el gen FOXP3. Otros genes asociados a diabetes monogénica autoinmune son los genes IL2RA, STAT3, CTLA4, LRBA y STAT1 (66).

4.   Genética en el diagnóstico, tratamiento y prevención de la diabetes

Establecer correctamente el tipo de diabetes que padece un paciente es importante para elegir el mejor tratamiento, anticipar las complicaciones derivadas de la patología y predecir el riesgo de enfermedad en los familiares. Sin embargo, la existencia de una superposición clínica entre la diabetes monogénica y la diabetes tipo 1 y tipo 2, trae como consecuencia frecuentes diagnósticos erróneos.

El fenotipo clásico de diabetes monogénica incluye una diabetes no insulinodependiente, sin cetoacidosis, con un debut de la enfermedad antes de los 25 años, sin autoinmunidad y un progenitor afectado. Sin embargo, varios estudios han demostrado que un número sustancial de individuos con un diagnóstico genético confirmado de diabetes monogénica no encajan en la descripción clínica clásica, y se estima que más del 80% de los casos de MODY están aún sin diagnosticar (3). Así, por ejemplo, aunque la mayoría de los casos diagnosticados de MODY no son obesos, el estudio estadounidense TODAY sobre la diabetes tipo 2 juvenil, encontró que en una cohorte de niños y adolescentes con obesidad/sobrepeso, el 4,5% tenía cambios patogénicos en los genes MODY, lo que sugiere que la diabetes monogénica debería considerarse en niños pequeños y adolescentes independientemente del índice de masa corporal (5). Respecto a la historia familiar, mientras que por sí sola no discrimina la diabetes monogénica de otras formas de diabetes, se podría sospechar MODY en los niños con más de dos generaciones consecutivas afectadas. Un progenitor con diabetes está presente en el 60-90% de los casos de diabetes monogénica comparado con un 10% de los niños con diabetes tipo 1. Pero el hecho de tener un progenitor con diabetes, tampoco es un factor de discriminación entre MODY y diabetes tipo 2 ya que un progenitor afectado está presente en más del 50% de los casos de diabetes tipo 2 de inicio juvenil. Aun así, la sospecha de una forma monogénica de diabetes debería ser mayor si hay historia familiar de diabetes y los afectados no son obesos o carecen de características metabólicas propias de insulinorresistencia.

La ausencia de autoinmunidad pancreática al debut y el péptido-C detectable después de 3 a 5 años del diagnóstico, son características compatibles con una diabetes tipo MODY y son biomarcadores que se utilizan para la identificación de este tipo de diabetes. En el estudio SEARCH sobre la diabetes juvenil realizado en Estados Unidos, 586 niños con diabetes, autoanticuerpos negativos y niveles de péptido-C en ayunas ≥ 0,8 ng/mL fueron examinados para detectar alteraciones patogénicas en los tres genes MODY más comunes: GCK, HNF1A y HNF4A. Se encontró que el 8% (47/586) de los niños con estas características tenían una alteración compatible con MODY. De estos pacientes con alteración genética sólo el 6% (3/47) habían sido correctamente diagnosticados de MODY previamente, mientras que más del 90% de los casos (40/47) tenían un diagnóstico incorrecto de diabetes tipo 1 (36%) o diabetes tipo 2 (51%) (67). En el Reino Unido, una revisión sistemática en población pediátrica con diabetes usando los mismos biomarcadores confirmó una prevalencia de diabetes monogénica del 2,5% (20/808) y además sugirió que la mitad de todos los pacientes MODY no tenían un diagnóstico genético (4).

El diagnóstico correcto del tipo de diabetes es de suma importancia ya que tanto la estrategia terapéutica, como el consejo genético dependen del tipo de diabetes que tenga el paciente. Así, por ejemplo, una diabetes tipo 1 o tipo 2 se trasmite en un 10% a los familiares de primer grado (algo superior en el caso de diabetes tipo 2), frente a una probabilidad de transmisión del 50% en el caso de la diabetes monogénica. Asimismo, la detección temprana de la diabetes monogénica en niños y adolescentes permite una medicina personalizada desde el inicio de la enfermedad. Se ha demostrado que un tratamiento dirigido a la causa genética da lugar a mejor control de la glucemia, a menos complicaciones relacionadas con la diabetes y a una disminución del costo del tratamiento y mejora de la calidad de vida del paciente  (68–70). Además, distinguir entre diabetes monogénica y diabetes tipo 1 o tipo 2 también tiene importantes repercusiones en lo que respecta al control de los trastornos extra-pancreáticos relacionados con ciertos subtipos de MODY y a la identificación de los familiares afectados y en situación de riesgo (71).

En relación al tratamiento, la diabetes tipo 1 requiere de insulina inyectable durante toda la vida, mientras que la diabetes tipo 2 responde al menos inicialmente a antidiabéticos orales. En el caso de la diabetes monogénica, como se muestra en la Tabla 1, el diagnóstico genético de cada subtipo de diabetes es clave a la hora de personalizar el tratamiento del paciente.

Respecto a la diabetes neonatal, tanto en el caso de alteraciones en ABCC8 como en KCNJ11 el tratamiento recomendado son las sulfonilureas (los canales K_ATP son la diana de las sulfonilureas), mejorando no solo el metabolismo hidrocarbonado, sino también las alteraciones neurológicas secundarias a los canales alterados (50). Asimismo, los pacientes con trastornos en la región 6q24 requieren de bajas dosis de insulina, pero hoy en día se plantea que podrían responder bien al tratamiento con sulfonilureas (72). Sin embargo, las alteraciones patogénicas en el gen INS  y otras alteraciones en diferentes genes requieren un tratamiento con insulina de forma precoz (73).

Dado que la diabetes monogénica es un grupo genéticamente heterogéneo, la capacidad de utilizar la tecnología de secuenciación de nueva generación (NGS) para secuenciar varios genes simultáneamente, es un medio potencialmente rentable de aumentar la tasa de diagnóstico molecular en los pacientes afectados (74). Asimismo, estudios recientes han logrado avances considerables en la identificación de variantes genéticas asociadas a la diabetes tipo 1 y tipo 2. Actualmente se trabaja en un método para convertir estos datos genéticos en una medida predictiva de la susceptibilidad a los diferentes tipos de diabetes. El método se basa en añadir el riesgo de estas variantes en una única puntuación de riesgo genético o GRS (Genetic Risk Score) que indicaría la susceptibilidad genética de un individuo a desarrollar diabetes tipo 1 y/o diabetes tipo 2 (75), aspecto interesante a tener en cuenta para la prevención de ciertas formas de diabetes como puede ser la inmunointervención primaria en la diabetes autoinmune, o adoptando hábitos de vida saludables que eviten la obesidad ante una genética de riesgo a diabetes tipo 2.

En conclusión, la genética, junto con otros parámetros clínicos y bioquímicos como la presencia de autoanticuerpos, nos van a permitir mejorar el control de la diabetes, evitando tratamientos innecesarios y efectuando un consejo genético adecuado a las familias caminando hacia una medicina más personalizada (73).

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses alguno en relación a este artículo.

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