O2/d2-010

TRATAMIENTO PRECOZ CON METFORMINA (DE LOS 8 A LOS 12 AÑOS) EN NIÑAS CON PUBARQUIA PRECOZ PARA PREVENIR EL DESARROLLO DEL SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO EN LA ADOLESCENCIA: ESTUDIO ALEATORIZADO DURANTE 7 AÑOS.

L. Ibáñez Toda ^(1,5), A. López-Bermejo ⁽²⁾, M. Díaz ^(1,5), M. Victoria Marcos ^(3,5), F. de Zegher ⁽⁴⁾.

⁽¹⁾ Endocrinología, Hospital Sant Joan de Déu, Universitat de Barcelona, ⁽²⁾ Endocrinología, Hospital Dr. Josep Trueta, Girona, ⁽³⁾ Endocrinología, Hospital de Terrassa, Terrassa, ⁽⁴⁾ Department of Woman & Child, Universidad de Lovaina, Bélgica, ⁽⁵⁾ CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM).

Introducción:

Las niñas con historia de pubarquia precoz (PP), bajo peso al nacer y recuperación rápida de peso y talla postnatal tienen mayor riesgo de desarrollar síndrome del ovario poliquístico (SOP) en la adolescencia. En estas pacientes, hemos comparado los efectos del tratamiento precoz y prolongado con metformina con los del tratamiento tardío y de corta duración sobre el desarrollo de SOP en la adolescencia.

Diseño del Estudio:

Estudio aleatorizado y abierto de 7 años de duración, realizado en 38 niñas con bajo peso al nacer y PP. A la edad de 8 años, las pacientes fueron aleatorizadas en dos subgrupos: a) grupo de tratamiento precoz (n=19), en las que se administró metformina durante 4 años y que permaneció sin tratamiento en
los siguientes 3 años; b) grupo de tratamiento tardío (n=19), en las que no se realizó tratamiento durante los primeros 5 años, y que posteriormente recibió metformina durante 1 año, seguido de 1 año de evolución espontánea.

Variables Principales:

Ciclicidad menstrual, perfil endocrino-metabólico (fase folicular), talla, composición corporal (densitometría), cuantificación de grasa abdominal (subcutánea y visceral), y contenido de lípidos intrahepáticos (resonancia magnética).

Resultados:

A los 15 años de edad, la prevalencia de SOP (según criterios del NIH) fue 7 veces superior en las niñas tratadas tardíamente (SOP en 7 de 19) que en las pacientes que recibieron tratamiento precoz (SOP en 1 de 19). Además, las niñas que recibieron tratamiento precoz tenían una talla 4 cm superior (como promedio), menos grasa visceral e intrahepática y concentraciones séricas de proteína C-reactiva de alta sensibilidad más bajas -comparadas con las pacientes que recibieron un tratamiento tardío.

Conclusión:

En niñas con historia de bajo peso al nacer y PP, el tratamiento precoz con metformina (de los 8 a los 12 años) se asocia a una menor prevalencia de SOP en la adolescencia. La administración de metformina durante la pubertad podría tener la capacidad de reprogramar el metabolismo en este período crítico, determinando una talla superior, menor aposición de grasa visceral e intrahepática, y un estado menos pro-inflamatorio, lo que conllevaría un menor riesgo de desarrollar SOP en la adolescencia.

O2/d2-011

MUTACIONES EN EL GEN MAMLD1 (Cxorf6) EN PACIENTES CON ANOMALÍAS DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL 46,XY

M. Fernández Cancio ⁽¹⁾, L. Audí Parera ⁽¹⁾, N. Camats Tarruella ⁽¹⁾, P. Andaluz López ⁽¹⁾, N. Toran Fuentes ⁽¹⁾, J.P. López Siguero ⁽²⁾, J.A. Bermúdez de la Vega ⁽³⁾, A. Blanco ⁽⁴⁾, M.L. Granada Ybern ⁽⁴⁾, M. Gussinyé Canyadell ⁽¹⁾, M.A. Albisu Aparicio ⁽¹⁾, D. Yeste Fernández ⁽¹⁾,
M. Clemente León ⁽¹⁾, A. Carrascosa Lezcano ⁽¹⁾.

⁽¹⁾ Hospital Materno-infantil Vall d’Hebron. Barcelona, ⁽²⁾ Hospital Infantil Carlos Haya. Málaga, ⁽³⁾ Hospital Infantil Virgen de la Macarena. Sevilla, ⁽⁴⁾ Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.

Las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) con cariotipo 46,XY pueden ser consecuencia de mutaciones, en su mayoría inactivadoras, en alguno de los genes necesarios para la normal diferenciación y función del testículo y/o de la virilización genital.

Mutaciones en el gen MAMLD1 (Cxorf6) fueron inicialmente descritas en pacientes con miopatía miotubular e hipospadias. Sin embargo, recientemente se han descrito mutaciones inactivadoras en pacientes que sólo presentan hipospadias. Este gen localizado en el cromosoma X se expresa en células de Leydig y Sertoli fetales durante el período crítico de diferenciación genital fetal masculina, modulando la secreción de T e interaccionando con NR5A1 (SF1).

Hemos analizado la secuencia del gen MAMLD1 en una serie de 68 pacientes (20 niñas y 48 niños) con ADS 46,XY, fenotipo genital variable (desde femenino hasta parcialmente virilizado) y en los que se había descartado la presencia de mutaciones en los genes AR, SRD5A2 y NR5A1.

Se han detectado mutaciones no descritas en 3 de
ellos (4,4% de la serie):  2 mutaciones se localizan a nivel del exón 3 [paciente 1: c.822C>A  (p.His274Gln); paciente 2: c.1289C>A (p.Ala430Glu)] y 1 mutación silente a nivel del exón 5 [paciente 3: c.1971G>A (p.Ser657Ser)]. La paciente 1 presentó genitales externos femeninos, mientras que en los otros dos fueron ambiguos, asignándose sexo femenino a las pacientes 1 y 3. El test de estimulación con hCG mostró una respuesta normal de T, precursores y DHT en los pacientes 1 y 2, no habiéndose realizado en el paciente 3.

Además, en otros 7 pacientes (10,3%) se ha detectado la presencia de los polimorfismos (p.Pro286Ser y p.Asn589Ser) y en otro del polimorfismo (p.Val 432Ala), polimorfismos que han sido descritos como posibles factores de riesgo para el hipospadias.

Los pacientes con ADS 46,XY pueden presentar mutaciones en el gen MAMLD1 (Cxorf6). En total, 11 pacientes (16,2%) presentan algún cambio en la secuencia del gen MAMLD1 que podría estar asociado con su fenotipo. Su efecto es dominante por estar localizado en el cromosoma X, de forma similar al efecto de las mutaciones en el gen AR.

O2/d2-012

HIPERKISSPEPTINEMIA EN SANGRE DE CORDÓN Y DIMORFISMO SEXUAL EN LA POBLACIÓN ADULTA.

J. Pita ⁽¹⁾, I. Aragón ⁽¹⁾, A. Rovira ^(2,3), V. Barrios ⁽⁴⁾, J. Argente ⁽⁴⁾, L. Soriano Guillén ^(1,3).

⁽¹⁾ Unidad de Endocrinología Infantil. Servicio de Pediatría. Instituto de Investigación Biomédica-Fundación Jiménez Díaz. Madrid, ⁽²⁾ Servicio de Endocrinología. Instituto de Investigación Biomédica-Fundación Jiménez Díaz. Madrid, ⁽³⁾ Laboratorio de Endocrinología. Instituto de Investigación Biomédica-Fundación Jiménez Díaz. Madrid, ⁽⁴⁾ Servicio de Endocrinología. Laboratorio de Investigación. Hospital Infantil Niño Jesús. Madrid.

Introducción:

La kisspeptina, regulador primordial del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal (HPG), es el estimulador más potente de gonadotropinas conocido, asociándose las mutaciones de KISS1 y KISS1R tanto a hipogonadismo hipogonadotropo como a pubertad precoz central.

La interacción kisspeptina/leptina podría establecer un nexo entre metabolismo y reproducción. Además, se sabe que la leptina presenta dimorfismo sexual en sangre de cordón y en adultos.

Hipótesis:

La kisspeptina podría participar en la regulación del eje HPG desde el nacimiento. También se relacionaría con la leptina desde el periodo neonatal, presentando, al igual que ésta, dimorfismo sexual tanto en sangre de cordón como en adultos.

Objetivo:

Analizar los niveles plasmáticos de kisspeptina, leptina y gonadotropinas en sangre de cordón y en adultos.

Sujetos y Métodos:

Se incluyeron 86 recién nacidos (RN) (44 de sexo masculino, 42 de sexo femenino) y 55 sujetos en estadio puberal Tanner V (29 hombres, 26 mujeres). En RN se determinó edad gestacional e índice ponderal. En los individuos adultos se recogieron los datos de edad cronológica e IMC. Los niveles plasmáticos de kisspeptina, gonadotropinas y leptina fueron analizados por RIA e inmunoensayo múltiple, respectivamente. Se construyó un modelo de regresión lineal multivariante analizando separadamente kisspeptina y LH como variables dependientes.

Resultados:

Los niveles de kisspeptina (pmol/l) fueron significativamente más elevados en RN que en adultos: 127,01 (113-141,02) vs. 2,70 (2,17-3,23). En RN no hubo diferencias debidas al sexo, mientras que en adultos presentó dimorfismo sexual: mujeres: 3,72 (2,95-4,49) vs. hombres: 1,77 (1,23-2,31). En el análisis multivariante se objetivó que los niveles de kisspeptina en adultos estaban influenciados positivamente por los valores sanguíneos de LH y, negativamente, por la edad cronológica. Por otro lado, no existía interacción significativa con leptina ni en RN ni en la población adulta.

Conclusiones:

Los altos niveles de kisspeptina junto con la ausencia de diferencias debidas al sexo sugieren que la fuente de producción de este péptido en los recién nacidos sea la placenta y diferente al de la población adulta. El dimorfismo sexual observado en la población adulta indica diferentes fuentes de síntesis y/o regulación entre hombres y mujeres.

O2/d2-013

FUNCIÓN OVÁRICA EN FIBROSIS QUÍSTICA.

D. Sánchez Garvín ⁽¹⁾, R. Corripio Collado ⁽¹⁾, J. Pérez Sánchez ⁽¹⁾, R. Nosàs Cuervo ⁽¹⁾, M. Bosque García ⁽²⁾,
R. Baraibar Castelló.

⁽¹⁾ Unidad de Endocrinología Pediátrica. ⁽²⁾ Unidad de Neumología y Alergia Pediátrica. Servicio de Medicina Pediátrica. Hospital de Sabadell.

Introducción:

La mayor supervivencia de los enfermos de fibrosis quística (FQ) permite valorar su capacidad reproductiva. En las mujeres son comunes la pubertad retrasada y la amenorrea.

Objetivo:

Evaluar la función ovárica de mujeres con FQ de nuestro centro.

Material y Métodos:

Estudio transversal en mujeres con FQ postpuberal (3 años post-menarquia) controladas en nuestro centro. Se recogen datos de menarquia y ciclo menstrual mediante encuesta telefónica. Se obtienen datos antropométricos y espirométricos por revisión del historial clínico. Se realiza una extracción sanguínea en cada fase del ciclo menstrual (3-5 días post-menstruación y a los 21 días). Se valoran parámetros bioquímicos: glicemia, insulinemia, HOMA y HbA1c y hormonales: estradiol folicular (E), FSH, LH, progesterona lútea (P), testosterona total (T), androstendiona (A4), DHEA-S, SHBG e índice de andrógenos libres (FAI). Expresión de los datos: media (rango).

Resultados:

Se estudian 8 de las 11 pacientes tributarias por edad. Edad 22,1 años (15-33). IMC 20.5 (18.3-23,6). Porcentaje de grasa corporal 26.4 (20,4-33%). Edad de la menarquia 13,2 años (11-15). Presentan menstruación cada 28.3 días (21-35), durante 5,1 días (1-7), con fases de oligo/amenorrea en 2 casos. Función pulmonar alterada en 3 casos (FEV1 <80%). Un caso presenta diabetes relacionada con FQ. Se detecta intolerancia a la glucosa en ayunas en 3 casos, con HOMA normal.

Comentarios:

- Ninguna de nuestras pacientes presentó pubertad retrasada.

- Presentan una función ovárica normal 5 de los 8 casos, sin relación con su función pulmonar.

- Anovulación en 3 casos: uno asociado con hiper-androgenismo (nº 6) compatible con síndrome de ovario poliquístico.