Introducción

El síndrome de Kallmann fue descrito inicialmente en el 1856 por el patólogo español Maestre de San Juan cuando, realizando una autopsia a un paciente masculino, asoció la presencia de genitales externos subdesarrollados con la ausencia de bulbos olfatorios. Posteriormente, Kallmann describió el trastorno como un síndrome genético basándose en los informes clínicos de varios miembros de tres familias con eunucoidismo y anosmia. En 1963 Morsier y Gauthier sugirieron la disfunción hipotalámica como su etiología, por lo que este síndrome recibe el nombre de Kallmann-Maestre de San Juan-Morsier o, como es más conocido, síndrome de Kallmann ⁽¹⁾.

Las características principales del síndrome de Kallmann son el hipogonadismo hipogonadotropo y la anosmia o hiposmia, aunque conocemos que presenta una gran heterogeneidad clínica, puede  asociar anomalías renales (agenesia renal), neurológicas (sincinesia, anomalías de línea media y disfunción cerebelosa con ataxia) y audiométricas (hipoacusia de conducción o sensorial, unilateral en la mayoría de las ocasiones, presente hasta en el 28-40% de las series) ⁽¹⁾, y, con menor frecuencia, presenta anomalías musculoesqueléticas (anormalidades óseas digitales, escoliosis), anomalías oculomotoras y cardiopatías. La ginecomastia también se puede observar en raras ocasiones, aunque esto ocurre normalmente más durante el tratamiento y a menudo es transitoria. El diagnóstico suele realizarse por retraso puberal por déficit de hormonas sexuales en un paciente con alteración en el olfato ^(1-3).

La incidencia del síndrome de Kallmann es muy superior en el sexo masculino, y se estima en 1 de cada 10.000 varones y en 1 de cada 50.000 mujeres ⁽¹⁾. El patrón de herencia es variable y se conocen varios genes que se han relacionado con el síndrome de Kallmann: ANOS1, FGFR1, PROK2, PROKR2, FGF8, NELF, CHD7, FGF17, HS6ST1, IL17RD, KISS1R, SOX10, TACR3… ⁽²⁾; sin embargo, sólo en el 40% de los pacientes con diagnóstico clínico ⁽⁴⁾ se llega a encontrar una mutación en uno de estos genes. El gen ANOS-1 o KAL-1 (Xp 22.3), responsable del síndrome de Kallmann ligado al X, es el que se detecta más frecuentemente, y resulta afectado hasta en un 10-20% de los casos, según las series ⁽¹⁾. El segundo en frecuencia, con un 10% ⁽¹⁾, es el gen denominado FGFR1 (8p11.2-12). El estudio genético resulta fundamental para poder dar consejo genético al paciente y a su familia.

El objetivo de nuestro trabajo es estudiar las características clínicas, genéticas, bioquímicas y de imagen de tres casos de síndrome de Kallmann diagnosticados en nuestro centro.

Casos clínicos

Caso 1

Adolescente varón de 14 años y 4 meses que consultó por micropene. Los padres detectaron escaso desarrollo peneano al año de edad, motivo por el cual acudieron al endocrinólogo pediátrico en Argentina, quien pautó tratamiento con testosterona y valoró una buena respuesta al objetivar aumento del tamaño del pene, por lo que no realizó más exploraciones complementarias. El paciente refería pérdida del sentido del olfato.

En el momento de nuestra valoración, detectamos testes en bolsa de 4 cm³, bolsa escrotal pequeña, pene de 4 cm de longitud y 1,5 cm de diámetro, estadio de Tanner II, P1 sin vello pubiano y A1 sin vello axilar. Tenía un peso de 57 kg (p84 – Estudios españoles de crecimiento 2018) y una talla de 160,2 cm (p60) con un índice de masa corporal (IMC) de 22,2 (p87) y una edad ósea (Greulich y Pyle) de 13 años. El fenotipo era normal, y destacaba únicamente la presencia de ginecomastia bilateral con tejido glandular circunscrito a la región retroareolar. Solicitamos una analítica sanguínea en la que destacaba lo siguiente: hemograma y bioquímica, normales; testosterona, 0,1 ng/mL (rango de referencia : <3 ng/mL); lutropina, 0,1 mUI/mL (rango de referencia: 1-8 UI/L); folitropina, 0,3 mUI/mL (rango de referencia: 0,6-12 UI/L); globulina fijadora de hormonas sexuales, 14 nmol/l (16-100 nmol/L); sulfato de dehidroepiandrosterona, 124,4 µg/dL (30-555 µg/dL); prolactina y tirotropina, sin alteraciones. La hormona antimülleriana era superior al límite alto detectado por nuestro laboratorio. En el estudio genético mediante secuenciación de regiones codificantes e intrónicas flanqueantes del gen ANOS-1 no se detectaron mutaciones. No se analizaron otros genes (Tabla 1).

La resonancia magnética (RM) cerebral mostró hipoplasia de los bulbos olfatorios, sin otras alteraciones (Figura 1). La ecografía abdominal resultó normal.

En una primera fase, iniciamos tratamiento con hormona estimulante del folículo humana recombinante (rFSH) 75 UI/dos veces a la semana durante 2-4 meses. En una segunda fase proseguimos con rFSH 75-150 UI/dos veces a la semana y hormona gonadotropina coriónica humana (HCG) 250 UI/dos veces a la semana durante 6-12 meses y, finalmente, en una tercera fase administramos rFSH 150 UI/tres veces a la semana y HCG tres veces a la semana con aumento cada seis meses en función de la evolución, hasta 1.500-2.500 UI, con ascenso progresivo durante dos años (dosis final de rFSH, 150 UI/tres días a la semana y HCG 1.000 UI/ tres días a la semana). Derivamos a la unidad de reproducción asistida para la criopreservación del semen, previa a la suspensión del tratamiento durante seis meses para la comprobación de la irreversibilidad del hipogonadismo y el consiguiente inicio del tratamiento con testosterona. A los tres años de seguimiento, presentaba testes de 15 cm³, pene de 13 cm, así como adrenarquia completa y práctica desaparición de la ginecomastia, persistiendo aréolas con piel redundante y de aspecto pendular que ocasionaban alteración de la autoestima, por lo que se le remitió a cirugía y está pendiente de intervención.

Caso 2

Adolescente varón de 15 años que consultó por retraso del crecimiento, obesidad, hipercolesterolemia y anosmia. Había sido controlado hasta los 8 años por un médico privado por talla baja y retraso constitucional del crecimiento y el desarrollo. La velocidad de crecimiento se encontraba enlentecida (4-5 cm/año), con desviación progresiva del percentil hasta situarse por debajo de p1 para la edad. La edad ósea estaba retrasada dos años con respecto a la cronológica. En un estudio analítico, el factor de crecimiento semejante a la insulina de tipo 1 y la proteína transportadora 3 del factor de crecimiento semejante a la insulina eran normales para su estadio puberal.

En el momento de nuestra valoración, destacaban unos testes de 4 cm³, simétricos, y micropene (7 cm). Presentaba un estadio de Tanner II, P1 sin vello pubiano y A1 sin vello axilar. Tenía un peso de 72 kg (p92) y una talla de 161,4 cm (p8), con un índice de masa corporal de 27,6 (>p99). El fenotipo era normal. Solicitamos una analítica sanguínea en la que destacaba: hemograma normal y bioquímica con colesterol, 228 mg/dL (125-200 mg/dL); lipoproteína de baja densidad, 153 mg/dL (<100 mg/dL); lipoproteína de muy baja densidad y lipoproteína de alta densidad, sin alteraciones; testosterona, 0,3 ng/mL; lutropina, 0,7 mUI/mL; folitropina, 0,9 mUI/mL; y hormona antimülleriana, por encima del límite alto detectado por nuestro laboratorio. En el estudio genético no se detectaron mutaciones en el gen ANOS-1 y no se analizaron más genes (Tabla 1).

La RM cerebral sin y con administración de contraste intravenoso mostró un microadenoma hipofisario de 4 mm y la ausencia de bulbos olfatorios (Figura 2). Las RM realizadas en 2017, 2018 y 2021 mostraron una lesión estable de 4 mm, sin cambios. La ecografía abdominal resultó normal.

Iniciamos tratamiento con rFSH y HCG humana con ascenso progresivo durante dos años y derivamos a la unidad de reproducción asistida para la criopreservación del semen. Tras una ventana terapéutica y comprobar el descenso de los niveles séricos de testosterona, se inició el tratamiento sustitutivo con testosterona intramuscular. A los dos años y medio de seguimiento, presenta un desarrollo puberal completo con teste derecho de 20 cm3, izquierdo de 15 cm3 y pene de 11,7 cm.

Está en seguimiento, a su vez, por gastroenterología y nutrición infantil por sobrepeso e hipercolesterolemia, y actualmente recibe un tratamiento con estatinas.

Caso 3

Adolescente varón de 15 años que consultó por retraso puberal.

En el momento de nuestra valoración, presentaba testes en bolsa de 3 cm³ (izquierdo de menor volumen, 2 cm³), así como pene enterrado de longitud normal (12 cm), estadio de Tanner I, P2 con vello en la base del pene y axilarquia incipiente. El peso era de 65 kg (p73), con una talla de 160,3 cm (p6) y un índice de masa corporal de 25,3 (p99). La edad ósea (Greulich y Pyle) era de 14 años, con velocidad de crecimiento normal. El fenotipo era normal. El paciente refería pérdida del olfato. Solicitamos una analítica sanguínea en la que destacaba: hemograma y bioquímica, normales; testosterona, 0,2 ng/mL; lutropina; 0,1 mUI/mL; folitropina, 0,2 mUI/m; prolactina, corticotropina y tirotropina, sin alteraciones; inhibina B, 10 pg/mL (54-295 pg/ml); y hormona antimülleriana, 4,9 ng/mL (1,43-11,6 ng/ml). El estudio genético mediante un panel de genes candidatos para hipogonadismo hipogonadotropo detectó una probable mutación de novo en el gen FGFR1 –variante: NM_023110.2:c.2071 T>A p.(Trp691Arg)–, pero no fue posible estudiar a los padres al rechazar el estudio genético de segregación de familiares no afectos (Tabla 1).

La RM cerebral mostró hipogenesia del cuerpo calloso, hipófisis ectópica y agenesia de los bulbos olfatorios, así como una alteración morfológica cortical en la región frontal izquierda (Figura 3). La ecografía abdomino-pélvica detectó una atrofia testicular izquierda (con longitud de 8,8 mm y ecogenicidad disminuida), sin presentar alteraciones renales. La evolución confirmó que no existían otros déficits hormonales a nivel hipofisario.

Iniciamos tratamiento con rFSH y HCG humana con ascenso progresivo (hasta rFSH 150 UI/dos veces por semana y HCG humana 250 UI/dos veces por semana).En el momento actual (año y medio de tratamiento), el teste derecho es de 12 cm³, el izquierdo, de 8 cm³, el pene está desarrollado en grosor (tamaño adulto) con longitud normal y el vello pubiano en estadio P4.

El paciente sigue control clínico de patología asociada por la unidad de neuropediatría, con buen control clínico actual. Asimismo, fue valorado por urología debido a la impresión de chorro miccional anómalo, y se objetivó un pene normal para el estadio puberal con exceso de piel prepucial que ocasionaba dicha alteración, debido a la cirugía de hipospadias en la primera infancia.

Discusión

El síndrome de Kallmann se produce por un defecto de migración de las neuronas de la hormona liberadora de gonadotropina y de las neuronas olfativas durante el desarrollo embrionario, lo que produciría un hipogonadismo hipogonadotropo con insuficiente producción de esteroides sexuales e inadecuada gametogenia ⁽⁵⁾.

El diagnóstico inicial se basa en la sospecha clínica. En la mayoría de las ocasiones el diagnóstico se realiza durante la adolescencia por un retraso en el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios como los casos que presentamos, aunque no debemos olvidar que la presencia de micropene (presente en el caso 1) o criptorquidia, nos podrían hacer pensar en el diagnóstico de un hipogonadismo hipogonadotropo en edades más tempranas ^(6,7).

Ante la sospecha clínica de un síndrome de Kallmann, debe practicarse una analítica hormonal basal, en la que unos niveles normales o disminuidos de gonadotrofinas y testosterona nos orientan hacia el diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotropo (Tabla 1).

El diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotropo también puede apoyarse en test de estímulo, como el test de HCG y el de hormona liberadora de gonadotropina, aunque su rendimiento en la pubertad es escaso. No podemos olvidar que el diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotropo es fundamentalmente clínico, apoyándonos siempre en niveles hormonales bajos para la edad ósea del paciente y ausencia de desarrollo puberal ^{(8, 9)}.

Una vez planteado el diagnóstico se deben buscar posibles anomalías asociadas. Debería realizarse una ecografía renal (el gen ANOS1 es el único que se ha relacionado con anomalías renales, en especial con la agenesia renal unilateral), una RM cerebral (estudio de la región hipotalámico-hipofisaria y el territorio de los bulbos olfatorios) (Figuras 1-3) y estudio audiométrico en todos los pacientes ⁽⁸⁾.

El tratamiento recomendado consiste en el inicio de gonadotrofinas, como describimos en los tres casos presentados, para poder producir una inducción puberal fisiológica. Si tras completar el desarrollo sexual y tras la ventana terapéutica el hipogonadismo es irreversible y no produce testosterona de forma espontánea, podremos iniciar inyecciones intramusculares de testosterona cada tres semanas (o en gel diario según las preferencias de nuestro paciente), en dosis crecientes progresivas, hasta alcanzar la dosis objetivo, que se mantendrá durante la edad adulta, y requiriéndose controles periódicos en el servicio de endocrinología ⁽⁸⁾.

Es de vital importancia detectar estos casos para poder tratar a estos pacientes precozmente y que consigan un desarrollo puberal completo que no condicione su fertilidad futura, constituyendo las alteraciones persistentes en el olfato una pista diagnóstica muy característica de esta entidad clínica.

Conclusiones

El pediatra debe estar familiarizado con el síndrome de Kallmann, ya que debido a su rareza y gran heterogeneidad clínica y fenotípica puede ser difícil de diagnosticar. Este síndrome se diagnostica en la mayoría de las ocasiones ante la detección de un retraso del crecimiento, un retraso en el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y/o una alteración del olfato en un adolescente varón. El pediatra podrá iniciar un tratamiento precoz que pueda normalizar el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios de forma fisiológica, evitando posibles problemas de autoestima en adolescentes sin desarrollo de caracteres sexuales secundarios, realizar un consejo genético precoz a la familia, así como garantizar el adecuado desarrollo de la fertilidad.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

^©Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (https://www.seep.es). Publicado por Pulso ediciones, S.L. (https://www.pulso.com).

Artículo Open Access bajo licencia CCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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