Introducción

Los disruptores endocrinos son compuestos químicos que interfieren con la regulación hormonal y pueden originar trastornos graves en los individuos expuestos ⁽¹⁾. Los seres humanos están expuestos de forma generalizada a muchos disruptores endocrinos de diferente estructura química y origen que acceden al organismo por diferentes vías, predominando la vía digestiva, sin descartar la respiratoria y la dérmica. Un caso particular es la vía parenteral, pero queda limitada a la exposición asociada a la práctica médica ^(2,3).

La evidencia clinicoepidemiológica indica que la exposición en las primeras etapas de la vida a los disruptores endocrinos puede inducir cambios en el organismo que lo predisponen a una mayor susceptibilidad a las enfermedades a lo largo de la vida, incluidos los trastornos del neurodesarrollo ^(4,5). Pero, a pesar de la información generada hasta el momento en el campo de la experimentación, la clínica y la epidemiología, la regulación de las sustancias químicas se basa fundamentalmente en la evaluación del riesgo de los compuestos químicos tomados uno a uno, sin que se tenga en consideración el efecto combinado de mezclas complejas, las cuales están fuera de cualquier consideración⁶. Esto es especialmente relevante si se tiene en cuenta que la exposición conjunta a múltiples compuestos puede estar asociada a resultados adversos para la salud incluso cuando las concentraciones de las sustancias químicas consideradas individualmente sean inferiores a la consideradas como preocupantes⁷. Además, atañe de forma particular a la regulación de la exposición a disruptores endocrinos, que queda francamente subestimada ⁽⁸⁾.

Dentro de este contexto, Caporale et al. ⁽⁹⁾, liderando un grupo colaborativo de investigadores clínicos, epidemiólogos, básicos y bioestadísticos, han publicado en la revista Science los resultados de un estudio multidisciplinar en que investigan de forma conjunta la exposición materna a mezclas precisas de disruptores endocrinos, los resultados de estas mezclas sobre la salud de los niños, las vías moleculares por las que presumiblemente actúan los contaminantes y la respuesta dosis/efecto para la mezcla de compuestos químicos preparada ex profeso. Se trata de un trabajo complejo en su ejecución e interpretación, pero que significa una aproximación muy novedosa a la evaluación de la exposición humana a disruptores endocrinos, que se plantea de forma mucho más real y que traerá como consecuencia la mejora en el proceso de evaluación del riesgo químico que la sociedad europea tanto reclama. Bien merece la pena analizar en profundidad las diferentes premisas en que se fundamenta el trabajo reseñado, por lo que en esta publicación repasaremos los conceptos de disrupción endocrina, los compuestos químicos más habituales en la exposición maternoinfantil y el motivo para su selección en la mezcla experimental, el daño neurológico asociado, la experimentación in vitro e in vivo, y el papel de la disrupción de la función tiroidea en la consecución del daño.

De la cohorte a la molécula. Impactos adversos de las mezclas de disruptores endocrinos

A diferencia de los estudios que se centran en investigar el efecto disruptor de compuestos químicos individuales, Caporale et al. ⁽⁹⁾ identifican diferentes compuestos disruptores endocrinos que se asocian con resultados adversos para el neurodesarrollo infantil y cuya presencia está demostrada en la sangre de las madres embarazadas. Para ello, emplean la cohorte Sweden Environmental Longitudinal Mother and Asthma and Allergy-SELMA ⁽¹⁰⁾ y combinan los datos epidemiológicos con la información procurada por la toxicología experimental. El empleo de estas cohortes de nacimiento es cada vez más habitual, ya que están proporcionando información muy valiosa en estudios de seguimiento en los que se pretende establecer la relación entre exposición temprana y daño tardío; tal es el caso de los resultados publicados por la cohorte española Infancia y medioambiente, que ha proporcionado información muy valiosa durante los últimos años ^(11,12).

Para la parte experimental, Caporale et al. ⁽⁹⁾ prepararon una mezcla con contaminantes seleccionados de entre los compuestos químicos que se habían detectado en la sangre de las embarazadas y que se asociaron con trastornos en la iniciación del habla y el lenguaje de sus hijos, por ser este parámetro un indicador temprano de déficit de la función intelectual. En la cohorte SELMA, el retraso en el habla, medido a los 30 meses de edad, se asoció con la función cognitiva a los siete años ⁽¹⁰⁾. La mezcla experimental que contenía bisfenol-A, ftalatos y compuestos perfluorados, todos ellos disruptores endocrinos bien conocidos, se ensayó primero en modelos in vitro que evalúan la regulación de genes específicos y la respuesta celular. Para ello, se emplearon células madre neurales primarias fetales humanas y organoides cerebrales tridimensionales diferenciados a partir de células madre pluripotentes humanas. El análisis transcriptómico mostró que la mezcla interfiere con las vías hormonales y desregula la expresión de los genes y las vías biológicas que están relacionadas con los trastornos del espectro autista. De forma particular, los genes recogidos en la base de datos de la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons que resultaron afectados fueron, en los organoides, la subunidad a-2 del canal de sodio activado por voltaje SCN2A, que es esencial para la generación y la propagación de los potenciales de acción y cuyas mutaciones deterioran la función del canal; en los progenitores fetales, la glucoproteína transmembrana CD38, cuyas mutaciones y modelos de ratón knock-out han demostrado un papel causal en el trastorno autista. Estos resultados indican que la exposición a la mezcla de disruptores endocrinos coincide en blancos genéticos y vías de señalización biológica con lo observado en los trastornos del espectro autista ⁽¹³⁾. En segundo lugar, se emplearon los modelos experimentales in vivo (Xenopus laevis y Danio rerio) estandarizados por la OCDE, que sirvieron para explorar las vías de señalización que pudieran ser alteradas por la mezcla experimental, y se encontró que la función tiroidea es clave para definir la vulnerabilidad, vinculándose la alteración tiroidea con los efectos del neurodesarrollo ^(14,15). El test Xenopus Eleutheroembryo Thyroid Assay explora las hormonas tiroideas en varios niveles de complejidad –síntesis, transporte y metabolismo–. Los renacuajos transgénicos llevan incorporada una proteína verde fluorescente que responde a la triyodotironina. La triyodotironina produce sus efectos al unirse a los receptores específicos, principalmente a través del receptor a1 de la hormona tiroidea (TRa1), regulando la expresión de genes implicados en el neurodesarrollo que afectan a funciones como la migración neuronal, la inactivación de la hormona tiroidea o la expresión del morfógeno SHH. La exposición a la mezcla de disruptores endocrinos experimentales afectó a la señalización de las hormonas tiroideas y a la expresión de genes diana de respuesta temprana.

Por último, las estimaciones en la relación dosis-respuesta resultante en los ensayos de la mezcla se utilizaron para estimar la concentración sin efecto biológico, lo que le permitió identificar la proporción de madres de la cohorte SELMA que estaban expuestas a un cóctel de disruptores endocrinos asociado a un efecto adverso. De esta forma se estimó que más de la mitad de las embarazadas habían estado expuestas a niveles indeseables, con el consecuente riesgo para el neurodesarrollo de sus hijos. En definitiva, integrando las pruebas experimentales y epidemiológicas, se estableció la evidencia de un mecanismo plausible y su correlación con los efectos adversos en el neurodesarrollo asociados con el retraso del habla, objetivo de evaluación en el seguimiento clínico. Los resultados subrayan la necesidad de establecer este tipo de estudios, complejos, pero muy útiles, para tener en consideración el efecto combinado de los disruptores endocrinos que en concentraciones individuales no se asociarían con un efecto adverso ⁽⁹⁾.

Disrupción endocrina

Un gran número de las sustancias químicas de síntesis que se liberan al medio ambiente, así como algunas naturales, tienen efecto sobre el sistema endocrino en la especie humana y en especies animales ⁽¹⁶⁾. En algunos casos se trata de compuestos bien conocidos por su capacidad para acumularse y persistir en las cadenas tróficas, como es el caso de los contaminantes orgánicos persistentes conocidos. Otras veces, sin embargo, se trata de contaminantes que parecen no acumularse en el organismo y son excretados con facilidad, aunque su presencia en el entorno (agua, aire, alimentos, utensilios) es tan frecuente que la exposición diaria está asegurada. Muchos de estos contaminantes presentan gran estabilidad e inercia para reaccionar químicamente, por lo que reúnen las características óptimas para haber sido, y ser, empleados en grandes cantidades y con gran libertad, sin especial protección medioambiental. En algunas ocasiones se trata de compuestos a los que los ensayos habituales de toxicidad no habían atribuido efecto tóxico importante, pero que, tras la implementación de nuevos test de ensayo, muestran una actividad hormonal llamativa. Este tipo de compuestos químicos son conocidos en España como disruptores endocrinos, nombre adoptado tras su definición en Estados Unidos por el grupo liderado por Theo Colborn y Pete Myers, y aceptado por consenso en la primera Conferencia Nacional de Disruptores Endocrinos celebrada en Granada en 1996 ⁽¹⁷⁾.

El término disruptor endocrino define, hoy en día, a un grupo de sustancias químicas de muy diferente origen, estructura y uso. Se trata de sustancias exógenas al organismo, ya sean naturales o sintéticas, que interfieren con la producción, la liberación, el transporte, el metabolismo, la unión, la acción biológica o la eliminación de las hormonas responsables del mantenimiento de la homeostasis interna y la regulación del crecimiento y desarrollo ^(1,6,16).

Entre las alteraciones sobre la salud de distintas especies animales (peces, reptiles, pájaros, mamíferos), e incluso del ser humano, que han sido evidenciadas tras la exposición a este grupo de contaminantes se incluyen: disfunciones tiroideas, alteraciones en el crecimiento, aumento de la incidencia de problemas relacionados con el tracto reproductor masculino, disminución de la fertilidad, pérdida en la eficacia del apareamiento, anomalías del comportamiento, alteraciones metabólicas evidentes desde el nacimiento, desmasculinización, feminización y alteraciones del sistema inmune, e incluso aumento en la incidencia de diferentes tipos de cáncer ⁽¹⁶⁾.

La hipótesis patógena subyacente explica que estas sustancias químicas se comportan como hormonas, alterando la homeostasis normal del sistema endocrino, o, lo que es lo mismo, produciendo un desequilibrio en el balance de estrógenos, andrógenos, progestágenos y hormonas tiroideas a través de mecanismos de acción diversos.

En general, estos compuestos químicos disruptores endocrinos no fueron diseñados como tales y forman parte de mezclas más complejas, es decir, que se emplean como materia prima para la fabricación de otras sustancias, preparados u objetos, que van desde su uso como pesticidas a componentes de cosméticos, pasando por la estructura de plásticos y otros materiales, lo que dificulta enormemente la identificación de las fuentes de exposición y su prevención ⁽¹⁸⁾. Como tales, pueden contener impurezas o ir acompañados de isómeros y congéneres, lo que hace muy difícil el estudio de su metabolismo y seguimiento a través de los ecosistemas y dentro de los seres vivos. Así, por ejemplo, en un preparado complejo, como es la formulación de un pesticida, no sólo se ha detectado actividad hormonal en los productos considerados activos, sino también en los productos ‘inertes’, como los agentes dispersantes que se pueden haber añadido en su formulación, o incluso en algunos de sus metabolitos.

La investigación de los efectos de los disruptores endocrinos está resultando mucho más compleja de lo que era previsible y ha desvelado determinados aspectos de la biología del desarrollo hasta ahora desconocidos. Estos compuestos, por ejemplo, son capaces de intervenir tanto en la morfogenia mamaria como durante la formación del aparato genital masculino y femenino o en el desarrollo cerebral, convirtiéndose en verdaderos retos del neurodesarrollo del recién nacido ^(4,19). Es precisamente durante el período en el que ocurre este desarrollo crítico de un individuo cuando la exposición a las hormonas ambientales puede determinar la aparición de efectos irreversibles, generalmente no manifestados hasta la edad adulta. Aunque sutiles, estos efectos pueden derivar en graves consecuencias para el individuo y para la población general.

Estas características particulares hacen a los disruptores endocrinos distintos a otros tóxicos medioambientales y condicionan cualquier aproximación a la relación de causalidad buscada entre exposición y enfermedad ^(20-22). Esta forma especial de toxicidad se debe a que:

a) el momento de la exposición es decisivo para determinar el carácter, la gravedad y la evolución posterior del efecto. Los efectos son distintos sobre el embrión, el feto, el organismo perinatal o el adulto. Si actúan durante un período crítico, como los estadios tempranos de la vida, caracterizados por una rápida diferenciación celular y organogenia, pueden producir lesiones irreversibles;

b) los efectos pueden no aparecer en el momento de la exposición. El efecto puede no estar presente en el nacimiento y permanecer latente durante años, y evidencarse en la madurez del individuo o en la descendencia en lugar de en los individuos expuestos, mostrándose en una segunda o una tercera generaciones;

c) no existe un umbral de concentración preciso para el desarrollo del efecto toxicológico, ya que depende, en parte, del estado hormonal del individuo expuesto, o, lo que es lo mismo, de los niveles de las hormonas en ese individuo en el momento de la exposición. En cualquier caso, ese nivel de concentración efectiva es muy inferior al reconocido como límite de seguridad para otros aspectos toxicológicos distintos de la disrupción endocrina, dada la sensibilidad de los sistemas a los bajos niveles de hormonas; y

d) es posible la acción combinada de los disruptores, que pueden dar lugar, al actuar conjuntamente, a un efecto paradójico, ya sea sinérgico, antagónico o simplemente aditivo.

La principal vía de entrada de estos contaminantes es, muy posiblemente, la digestiva, no sólo por el consumo de productos vegetales/animales contaminados, sobre todo con pesticidas y fitosanitarios, sino por la ingesta de productos de origen animal (concretamente de las partes más grasas de estos alimentos para el caso de los contaminantes liposolubles), por el empaquetado, procesado y preparación de los alimentos o por el agua de bebida, posible vehículo de contaminantes. Existen otras vías de exposición, como la respiratoria y la dérmica, a las que contribuyen mucho la contaminación ambiental exterior e interior y la cosmética, respectivamente¹⁸.

Censo de disruptores endocrinos: bisfenoles, ftalatos y perfluorados

De los cerca de 144.000 compuestos químicos que la Agencia Europea de Sustancias y Preparados Químicos (ECHA) tiene reconocidos como producidos por síntesis, no más de 1.500 parecen interaccionar con los sistemas de control hormonal en los seres vivos ⁽²³⁾. No obstante, algunos de ellos tienen una gran aplicación en prácticas agroalimentarias y en la producción de objetos de consumo, ya sean cosméticos o plásticos, por lo que la posibilidad de exposición humana es altamente probable. Del conjunto de disruptores endocrinos que se recogen en la tabla 1, se han seleccionado para su descripción más detallada los que forman parte del cóctel fabricado ex profeso para la mezcla experimental del trabajo de Caporale ⁽⁹⁾. A continuación se presentan datos más concretos sobre nomenclatura y características de los bisfenoles, los ftalatos y los compuestos perfluorados.

Los ftalatos son un grupo de compuestos diésteres del ácido ftálico con alcoholes de cadena recta o ramificada que se utilizan generalmente como plastificantes para añadir flexibilidad a los productos de consumo hechos de plástico. Cada año se utilizan cerca de ocho millones de toneladas de ftalatos. Los ftalatos pueden ser de cadena larga, como los de bis(2-etilhexilo), de bencilbutilo y de diisononilo, o de cadena corta, como el de dietil y el de di-n-butilo. Los primeros se utilizan como aditivos del cloruro de polivinilo y están presentes en materiales de construcción, envases de alimentos y muchos otros productos de consumo. Los ftalatos de cadena corta se utilizan en adhesivos, cosméticos y productos de cuidado personal. Los ftalatos no están unidos químicamente al polímero plástico o a otras sustancias, por lo que pueden liberarse fácilmente en el aire o lixiviarse del plástico, lo que provoca la contaminación de los alimentos y del medio ambiente. Mientras que la vía digestiva se considera la principal fuente de exposición a los ftalatos de cadena larga, para los ftalatos de cadena corta son la vía inhalatoria y la dérmica las formas dominantes ⁽²⁴⁾. En 1999, la Unión Europea prohibió el uso de tres ftalatos (de bis(2-etilhexilo), dibutilo y bencilbutilo) en la fabricación de juguetes y artículos de puericultura ⁽²⁵⁾. En 2011, estos tres ftalatos y el de diisobutilo se añadieron a la lista de candidatos de REACH debido a su presunta toxicidad para la reproducción, y están bajo el punto de mira de los organismos reguladores debido a sus efectos sobre la función tiroidea y el desarrollo infantil ^(26,27), que buscan biomarcadores que ilustren sobre las vías de interferencia en la homeostasis interna ⁽²⁸⁾.

Los bisfenoles se utilizan en la fabricación de polímeros plásticos, como el policarbonato y las resinas epoxi, y como aditivos en otras aplicaciones. La dieta representa la principal fuente de exposición²⁹. El bisfenol más conocido, producido y utilizado es el bisfenol A (BPA), cuya producción mundial en 2015 se estimó en 5,4 millones de toneladas. A pesar de que la actividad hormonal del BPA se conoce desde 1936, no es hasta muy recientemente que la ECHA lo ha clasificado como disruptor endocrino. Debido a la preocupación por los efectos sobre el neurodesarrollo ^(30-33) y otros efectos tóxicos vinculados al efecto hormonal ^(34-37), la Unión Europea prohibió el BPA, primero en los biberones, en 2011, y más tarde se ha restringido su uso en el papel térmico. Pendiente está la decisión de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria de reducir la ingesta máxima permitida de BPA en un factor de 100.000 veces al pasar el nivel máximo permitido de 4 μg/kg de peso/día a 0,04 ng/kg de peso corporal/día. Esta medida tan drástica viene amparada por la evidencia de efectos adversos para los niveles de exposición que se pretenden reducir y que son superados por cerca del 80% de la población europea. La industria química ha puesto en el mercado sustitutos al BPA, como el bisfenol S y el bisfenol F, que, sin embargo, tienen propiedades similares al BPA y se sospecha que tienen una toxicidad parecida ^(38,39).

Las sustancias alquiladas perfluoradas y polifluoradas (PFAS) son sustancias químicas persistentes que suscitan preocupación por la salud en todo el mundo dada su ubicuidad ⁽⁴⁰⁾. Representan un grupo de más de 4.700 sustancias químicas de síntesis, y el ácido perfluorooctanoico y el ácido perfluorooctano sulfónico derivado son los dos más difundidos y estudiados de esta clase química. Las PFAS forman parte de una gran variedad de productos de consumo y aplicaciones industriales debido a propiedades químicas y físicas únicas, como la repelencia a la grasa y al agua, la resistencia a la temperatura y a otros productos químicos, y su capacidad tensoactiva. Las PFAS se han utilizado en espumas contra incendios, revestimientos metálicos antiadherentes, envases alimentarios, cosméticos, textiles, fotografía, cromados, plaguicidas y productos farmacéuticos. Las PFAS son de difícil degradación y se acumulan, a pesar de no ser lipofílicas, en los seres humanos, los animales y el medio ambiente, y se suman a la carga total de otros compuestos químicos persistentes a los que están expuestas las personas, aumentando el riesgo de efectos sobre la salud y, especialmente, los problemas del neurodesarrollo mediados por la disrupción de la actividad de las hormonas tiroideas ^(41-43). Aunque es necesaria más información, lo cierto es que gran parte de las revisiones llevadas a cabo coinciden en la preocupación de la exposición maternoinfantil a PFAS y los efectos sobre la función tiroidea ⁽⁴⁴⁾.

Los disruptores endocrinos pueden interferir con el sistema de las hormonas tiroideas en cualquier nivel, desde la producción de las hormonas, la biodisponibilidad y la función, hasta la regulación de la retroalimentación hipotalámico-hipofisario-periférica, pasando por la síntesis, el almacenamiento y la secreción por parte de la tiroides, las proteínas de transporte del suero, la absorción por los transportadores transmembrana celulares, el metabolismo, la activación intracelular o la inactivación por desyodasas, la modulación de los receptores específicos intracelulares o la eliminación metabólica de la hormona activa ⁽¹⁵⁾. Es decir, cualquier etapa de la acción hormonal tiroidea puede ser jaqueada por algún disruptor endocrino, por lo que la prevención de la exposición mediante medidas reguladoras más estrictas es una necesidad urgente.

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