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| Rev Esp Endocrinol Pediatr 2023;14(1):55-60 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2023.Jun.779 | |||||||||
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| Deficiencia de glicerol cinasa. Seguimiento clÃnico y bioquÃmico de dos casos y revisión de la bibliografÃa | |||||||||
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| Glycerol kinase deficiency. Clinical and biochemical follow-up of two cases and a literature review | |||||||||
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| Sent for review: 21 Dec. 2022 | Accepted: 5 Jun. 2023 | Published: 26 Jul. 2023 | |||||||||
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| Amaya Vela1, Margarita Esteban2, MarÃa Jesús MartÃnez3, Gema Grau1, Luis Castaño4, Itxaso Rica1 | |||||||||
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| 1EndocrinologÃa Infantil, EndocrinologÃa Pediátrica. Hospital Universitario de Cruces. CIBERDEM. CIBERER. Biocruces, Barakaldo, Vizcaya (España) 2Laboratorio de BioquÃmica. Hospital Universitario de Cruces. Barakaldo, Vizcaya (España) 3NeurologÃa Infantil. Hospital Universitario de Cruces. Barakaldo, Vizcaya (España) 4Laboratorio de investigación. Hospital Universitario de Cruces. Barakaldo, Vizcaya (España) | |||||||||
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| Correspondence:Amaya Vela, EndocrinologÃa Infantil, EndocrinologÃa Pediátrica, Hospital Universitario de Cruces. CIBERDEM. CIBERER, PLAZA DE CRUCES, 48903, Biocruces, Barakaldo, Vizcaya, España E-mail: amaya.veladesojo@osakidetza.eus | |||||||||
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Introducción La enzima glicerol cinasa (GK) es la responsable de la fosforilación de glicerol a glicerol 3-fosfato, la cual, en una de sus posibles vías de metabolización, consigue la conversión a glucosa, que se usa como energía. La hidrólisis de los triglicéridos es la única fuente de glicerol en los humanos. La formación de glicerol a partir de los triglicéridos es un importante sustrato para aumentar los niveles de glucosa en situaciones de catabolismo. La enzima GK fue descrita por Rose y Haines1 en 1978. Describieron a un paciente de 70 años con altos niveles de triglicéridos y que se encontraba asintomático. La deficiencia de glicerol cinasa (DGK) es una alteración genética (OMIM 300474) autosómica recesiva ligada al cromosoma X. Su prevalencia es difícil de estimar, ya que muchos pacientes están sin diagnosticar, pero se considera una enfermedad rara. El gen que codifica para la GK está localizado en el locus Xp21.3 del cromosoma X y tiene 21 exones. En 1983, Eriksson et al2 describieron a un paciente de 10 años afecto de DGK con vómitos, hipoglucemia y alteración del nivel de conciencia. McCabe3 clasificó la DGK en las formas infantil (a su vez clasificada en aislada y compleja), juvenil y del adulto, que suele ser la más leve. En la edad pediátrica se requieren aportes mayores de glucosa que en la edad adulta, ya que la producción de glucosa por el hígado es la misma que el consumo cerebral, mientras que en adultos es el doble. Esto podría explicar el hecho de que las formas infantiles de DGK sean más graves. Los genes contiguos (o vecinos) son genes próximos entre sí que pueden sufrir deleción conjunta y los cuadros que presentan se denominan síndromes de deleción de genes contiguos. El gen que codifica para la GK está junto con el gen de la distrofina (distrofia muscular de Duchenne) y el gen DAX1 (insuficiencia suprarrenal). Las formas complejas de la DGK son las que se acompañan de otras alteraciones por deleción de todos o de alguno de estos genes contiguos. En la bibliografía hay publicaciones con afectación de los tres genes, como el caso referido por Casado de Frías et al4 de un niño que consulta por hipotonía y mala ganancia ponderal desde el mes de vida y es finalmente diagnosticado de insuficiencia suprarrenal, DGK y distrofia muscular de Duchenne, y el de otra publicación más reciente5 que muestra similares características. Otros trabajos describen casos con afectación de dos genes como un paciente diagnosticado a los 9 años de insuficiencia suprarrenal y a los 18 años de DGK6, así como otro diagnosticado a los 2,5 años de distrofia muscular de Duchenne y DGK por un retraso psicomotor7. La enfermedad muestra variaciones fenotípicas con idéntica mutación genética no sólo entre diferentes familias8,9, sino también dentro de la misma familia10, más aún, como los dos casos descritos por Hellerud et al11, que demuestran que el fenotipo puede ir cambiando a lo largo de la vida. Ambos pasaron de tener múltiples intercurrencias durante la infancia a presentar una enfermedad bien controlada en la edad adulta. En cuanto al diagnóstico12, el DGK en adultos se ha descrito en hombres con hipertrigliceridemia normalmente < 1.000 mg/dL que no responden a la dieta o al tratamiento hipolipidemiante convencional. Cuando hay clínica, aunque es heterogénea, la presencia de hipoglucemia, vómitos y disminución del estado de conciencia en situaciones intercurrentes, como infecciones, nos puede hacer pensar en un DGK. Hacer provocaciones con dieta cetógena, ayunas o ejercicio intenso ha quedado obsoleto, aunque en pacientes adultos estables podría servir para conocer la situación metabólica en situaciones extremas. El diagnóstico analítico13 del DGK se debe sospechar ante casos con aumento de concentración de triglicéridos en un suero de aspecto claro y transparente. Los métodos enzimáticos habituales para cuantificar triglicéridos en el suero se basan en la medida del glicerol total en la muestra, y la suma del glicerol libre y del glicerol proveniente de la hidrólisis de los triglicéridos por una lipasa añadida. En condiciones normales, la concentración de glicerol libre es muy baja (1-10 mg/dL o 0,01-0,1 mmol/L) y el impacto en la determinación de triglicéridos no es significativo. En diferentes situaciones clínicas, el glicerol libre puede estar aumentado y ocasionar un falso aumento de triglicéridos o pseudohipertrigliceridemia. Causas frecuentes de aumento moderado de glicerol son hipertiroidismo, insuficiencia renal crónica, diabetes, cirrosis hepática, alimentación parenteral y estrés. En la DGK, sin embargo, las concentraciones de glicerol son superiores a 0,2 mmol/L14,15. Aunque los métodos analíticos de triglicéridos que realizan blanco de glicerol pueden evitar el problema, actualmente no se utilizan en los laboratorios clínicos, por lo que es importante la sospecha y detección en el laboratorio de las falsas hipertrigliceridemias sobre la base de la incongruencia con el aspecto del suero (turbio o lechoso si hubiera aumento de triglicéridos), con los índices lipidémicos o con el resto de las pruebas del perfil lipídico. La cuantificación del glicerol libre se analiza en muestras de sangre y orina16,17, y permite diagnosticar anormalidades del gen GK y evitar diagnósticos erróneos de hipertrigliceridemia que pueden generar realización de pruebas más complejas (por ejemplo, genéticas) y tratamientos innecesarios. Es importante conocer los métodos utilizados y sus limitaciones para diagnosticar adecuadamente a los pacientes portadores de alteraciones del metabolismo de la GK y evitar su tratamiento con fármacos hipolipidemiantes18-20. En cuanto al tratamiento, se aconsejan comidas frecuentes con una dieta baja en grasas y rica en hidratos de carbono. Es importante evitar ejercicios intensos y el alcohol. Aunque hay autores21 que consideran que la mayoría de los pacientes tiene mutaciones de novo, presentamos dos pacientes que son la tercera generación que ha heredado la enfermedad. Pacientes y métodos Motivo de consulta Hermanos gemelos remitidos a consultas externas de endocrinología infantil a los 10 meses por hipertrigliceridemia. La analítica fue realizada en el preoperatorio de una intervención quirúrgica de pie equino-varo en uno de los gemelos. Antecedentes personales Embarazo gemelar bien controlado. Parto a las 36 semanas de gestación con peso y longitud en el nacimiento normales. Lactancia artificial con alimentación complementaria bien reglada. Vacunación correcta. El paciente 1 ingresó durante tres días con 1 mes y 8 días por síndrome febril sin presentar ninguna complicación. Antecedentes familiares Madre con perfil lipídico normal: colesterol, 203 mg/dL; triglicéridos, 66 mg/dL; y colesterol HDL, 89 mg/dL. Abuelo materno (72 años): diagnosticado de hipertrigliceridemia familiar (triglicéridos de 484 mg/dL, colesterol 184 mg/dL, HDLc 130 mg/dl) años antes y se instauró tratamiento intensivo al que era resistente y que abandonó motu proprio. Tras el diagnóstico de los nietos, se cuantificó el glicerol en suero que estaba aumentado (10,6 mmol/L) siendo los triglicéridos reales aproximadamente 129 mg/dL. El resto no tenía interés para el proceso actual. Exploraciones complementarias Las muestras de sangre y orina se recogieron tras ayuno de 10 horas. Las determinaciones de colesterol total, triglicéridos y colesterol HDL se realizaron por métodos enzimáticos convencionales en un analizador Advia 2400 (Siemens). El glicerol se determinó por método enzimático en un analizador ABX Pentra 400 (Horiba). Perfil lipídico. 1.er gemelo: colesterol total, 139 mg/ dL; triglicéridos, 404 mg/dL; colesterol HDL, 45 mg/ dL; y colesterol LDL, 75 mg/dL. 2.º gemelo: colesterol total, 143 mg/dL; triglicéridos, 415 mg/dL; colesterol HDL, 51 mg/dL; y colesterol LDL, 82 mg/dL. Ante niveles elevados de triglicéridos con un suero claro, la médica analista sospecha DGK, por lo que amplía el estudio etiológico orientado por la sospecha diagnóstica. Analítica completa. 1.er gemelo: glicerol, 30,3 mg/ dL; creatincinasa elevada, 580 U/L; cortisol, 10,8 ug/gL; y corticotropina, 15 pg/mL. 2.º gemelo: glicerol, 29,3 mg/dL; creatincinasa elevada, 445 U/L; cortisol, 9,2 ug/gL; y corticotropina, 22 pg/mL. Estudio genético de ambos gemelos y su madre: a) Estudio del gen GK (región Xp21.3): alteración de ADN, patógena: c.200G>A; alteración proteica: p.Cys67Tyr. b) Estudio del gen de distrofina: ausencia de alteraciones. c) No se realiza estudio del gen DAX, ya que consideramos que no es necesario por tratarse de una mutación y no de una deleción. Los niveles de creatincinasa van disminuyendo de forma progresiva en ambos hermanos (última analítica realizada en julio de 2022): 1.er gemelo, 192 U/L, y 2.º gemelo, 190 U/L. Evolución clínica Actualmente tienen 9 años. Desde el diagnóstico se dieron pautas de forma laxa, en cuanto a la alimentación frecuente e intensificar la atención en períodos intercurrentes. Cuando fueron creciendo, instamos a la familia a comprobar si presentaban limitaciones con el ejercicio y actualmente hacen una vida normal. No han presentado intercurrencias graves y el desarrollo psicomotor (valorado por neuropediatría) y el desarrollo ponderoestatural han sido normales, sin precisar por ahora estudios a este respecto. Discusión En nuestros pacientes, el diagnóstico de DGK estaba claro, pero los niveles elevados de creatincinasa, aunque no estaban en el rango esperado para esta patología, nos obligaban a realizar el estudio genético con celeridad, ya que en los algoritmos diagnósticos22 de la DGK claramente determinan que el aumento de creatincinasa es clave para diferenciar un cuadro aislado de DGK de un cuadro complejo con deficiencias múltiple. El aumento discreto de creatincinasa está descrito en algunos casos sin ningún tipo de repercusión neurológica, en ocasiones relacionado con actividad física los días previos a la extracción. Aunque los niveles de cortisol y corticotropina eran normales, actualmente se conoce que alteraciones del gen DAX pueden mantener una función suprarrenal normal durante años; por otra parte, como hemos comentado previamente, puede haber alteración sólo de dos genes y no de los tres. Tras llegar al diagnóstico de alteración única de la GK, la situación y el manejo parecía más sencillo; sin embargo, también hay casos en los pacientes afectos de DGK de forma aislada que pueden permanecer asintomáticos en los primeros meses y comenzar con hipoglucemia o con convulsiones ante cuadros infecciosos, ante ejercicios intensos o durante intervenciones quirúrgicas11. El hecho de que uno de nuestros pacientes hubiera ingresado con un episodio febril previo al diagnóstico sin presentar intercurrencia alguna no exime de un seguimiento estrecho. Nordenström et al23 publicaron el caso de un paciente con un fallo hepático agudo a los 9 años que había presentado dos ingresos previos, en uno de los cuales requirió altos aportes de glucosa en el contexto de una gastroenteritis y otro debido a una linfadenitis, del que fue dado de alta sin problemas. El conocimiento y el diagnóstico de esta enfermedad son fundamentales para evitar tratamientos prolongados24. Arrobas-Velilla T et al25 refieren el caso de un joven de 21 años en el que se llegó al diagnóstico de DGK tras permanecer en tratamiento con alta dosis de gemfibrocilo desde los 3 años, aun siendo refractario a dicho tratamiento. El correcto diagnóstico de DGK permitió suspender definitivamente el tratamiento farmacológico y dietético a un paciente diagnosticado a los 85 años26, como el tratamiento prolongado al que fue sometido el abuelo de nuestros pacientes. En las mujeres, el diagnóstico precoz también es importante. En la distrofia muscular de Duchenne, la mayoría de las mujeres en heterocigosis portadoras de la enfermedad son asintomáticas, pero un porcentaje entre el 2,5 y el 17% presenta una elevación de los niveles de creatincinasa y algunas de las manifestaciones propias de la enfermedad, en general con una expresión más leve de debilidad, y tiene un mayor riesgo de padecer cardiomiopatía dilatada27. En el caso de que hubiera habido descendencia en la familia después de nuestros pacientes, se habría estudiado genéticamente tanto a los hombres como a las mujeres y no sólo para consejo genético, sino porque se han publicado casos de mujeres afectas de deleción Xp-21 con afectación y discapacidad intelectual28. Para concluir, cabe destacar la importancia del conocimiento de esta enfermedad no sólo por su morbilidad, sino también para evitar tratamientos innecesarios, prolongados y no exentos de efectos secundarios. Estos dos casos reflejan la importancia de realizar un diagnóstico precoz. Hay que destacar la gran heterogeneidad fenotípica con la misma mutación no sólo entre diferentes familias, sino también dentro de la misma familia. Y, aunque la evolución del DGK aislado es favorable y mejora con la edad, es importante hacer un seguimiento hasta la edad adulta. Conflictos de intereses Los autores declaran no tener conflictos de intereses potenciales. ©Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (https://www.seep.es). Publicado por Pulso ediciones, S.L. (https://www.pulso.com). Artículo Open Access bajo licencia CCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). | |||||||||
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