Definición de hipoglucemia

Existen controversias en la definición de hipoglucemia debido a:

- No es posible identificar un valor de glucosa plasmática que cause lesión cerebral y ésta puede estar influenciada por otros factores, como la duración y el grado de hipoglucemia.

- Factores técnicos que pueden influir en imprecisiones en la determinación de la glucosa, lo que puede complicar la interpretación de cualquier valor individual.

- Los umbrales para respuestas cerebrales específicas a la hipoglucemia pueden ser alterados por la presencia de fuentes de energía alternativas, como cuerpos cetónicos y por antecedente reciente de hipoglucemia.

1.   Regulación de la glucosa maternofetal

Durante el embarazo, la glucemia fetal depende de la materna; en cambio, la insulina materna no pasa la barrera placentaria y el feto produce su propia insulina, que es un factor determinante del crecimiento fetal. El nivel de glucosa en sangre de cordón será el punto de partida en el nacimiento, posteriormente se produce el nadir hasta de 25 mg/dL al cesar los aportes de glucosa con el clampaje del cordón, y remonta hasta 45-60 mg/dL a la hora o dos horas de vida. El nivel de glucosa que suprime la secreción de insulina es más bajo durante las primeras horas de vida. Se ha postulado que este hecho se debería a la persistencia transitoria de un mecanismo adaptativo fetal desarrollado para mejorar el crecimiento intraútero, ya que permitiría mantener la secreción basal de insulina y un crecimiento normal cuando la glucemia materna, y con ella la fetal, bajan como consecuencia del ayuno o de la disminución de nutrientes, disponiendo el feto como nutriente alternativo los cuerpos cetónicos maternos¹.

En el nacimiento, las enzimas de la gluconeogenia están aún inmaduras, así que se iniciará la glucogenólisis estimulada por el glucagón y la epinefrina. Los depósitos de glucógeno se establecen durante el tercer trimestre, por lo que los recién nacidos prematuros, de bajo peso y de crecimiento intrauterino retardado los tendrán disminuidos. A las 2-3 horas de vida comenzará la lactancia materna y se iniciará la gluconeogénesis y la cetogénesis con la ayuda de la hormona de crecimiento y del cortisol, que ya está instaurada a las 12 horas de vida. A las 48 horas de vida un neonato sano habrá llevado a cabo la adaptación metabólica con glucemias normales y los mecanismos de contrarregulación ya establecidos, incluyendo la elevación del umbral para la supresión de insulina a 80-85 mg/dL².

Como resumen:

• En el feto, la media de glucosa es de 54 mg/dL, 10 mg/dL inferior que la de la madre.
• Tras el nacimiento el nivel de glucosa desciende hasta 25-35 mg/dL, y aumenta a 45-60 mg/dL en las primeras dos horas de vida.
• Pasadas las 48 horas, la concentración de glucosa es superior a 60 mg/dL con los mismos mecanismos contrarreguladores ante una hipoglucemia que un niño mayor o un adulto

2. Hipoglucemia neonatal

Se define como un nivel de glucosa en sangre persistentemente bajo, pero sin signos clínicos anormales o un único nivel bajo de glucosa en sangre de un recién nacido que presenta signos clínicos anormales^3,4.

A pesar de que la hipoglucemia no se puede definir con un valor numérico, tradicionalmente se ha admitido el límite de 47 mg/dL, valor extrapolado de un estudio observacional en los años ochenta⁵. 

La Pediatric Endocrine Society determinó en 2015 hipoglucemia en los recién nacidos sintomáticos en las primeras 24 horas con un valor inferior a 50 mg/dL.

Los valores aceptados por la Academia Americana de Pediatría son más bajos y diferentes según las horas de vida del recién nacido (Tabla I). Su objetivo es evitar el sobrediagnóstico de la hipoglucemia neonatal y sus consecuencias perjudiciales, como ingresos innecesarios con la separación materna y dificultad de la lactancia materna que conlleva. Además, sigue sin estar claro que se obtenga beneficio alguno con el tratamiento de esta hipoglucemia. 

2.1. Clasificación de la hipoglucemia neonatal

Según el momento de su aparición tendremos:

• Hipoglucemia neonatal precoz: la que se presenta en las primeras 48 horas de vida. Si se repite cuatro o más veces en estas primeras 48 horas, se denominará recurrente, y, si se mantiene más allá de 48 horas, persistente⁷.
• Hipoglucemia neonatal tardía: la que se presenta a partir de las 48 horas de vida.

¿Cuándo se debe sospechar una hipoglucemia persistente⁷?

• Hipoglucemia grave (sintomática, especialmente con síntomas neurológicos y con necesidad de aportes intravenosos para tratarla).
• Hipoglucemias recurrentes o persistentes sin otras patologías asociadas.
• Datos en la anamnesis o en la exploración física que hagan sospechar una etiología genética, sindrómica o endocrinometabólica.
• Hipoglucemias tardías sintomáticas o tardías recurrentes.

3. Hipoglucemia en estapas posteriores

Se define como la concentración de glucosa plasmática lo suficientemente baja para producir signos o síntomas compatibles. No puede definirse con una concentración de glucosa plasmática aislada. Las guías de adultos enfatizan en el valor de la tríada de Whipple, que consiste en signos y síntomas compatibles, cifra plasmática de glucosa baja y situación que revierte tras la administración de glucosa. En población pediátrica esta tríada es útil para niños con capacidad de comunicar síntomas. En lactantes y niños incapaces de comunicarlos, nos vemos obligados a establecer un punto de corte de glucosa plasmática para iniciar la evaluación y el tratamiento con las limitaciones que eso conlleva. Este punto está establecido en 50 mg/dL, aunque continúa sometido a debate actualmente⁷.

4. Manifestaciones clínicas

En lactantes tiende a ser sintomática, al contrario que en el período neonatal, que con mayor frecuencia es asintomática. Cuanto más pequeños son los lactantes, más inespecíficas son las manifestaciones. Muchos síntomas son la consecuencia de una respuesta neurogénica con descarga simpática o parasimpática. Son frecuentes la hipotonía, la palidez, las apneas, el llanto débil, los temblores gruesos y la irritabilidad. Los niños de mayor edad pueden manifestar cefalea, nerviosismo, ataxia, disartria y síntomas vegetativos adrenérgicos (sudoración, palidez y taquicardia). La presencia de cuerpos cetónicos produce síntomas digestivos, como náuseas, dolor abdominal, pérdida de apetito y vómitos. En un umbral más bajo, los síntomas neuroglucopénicos pueden conducir a convulsiones, letargo y coma.

5.  Causas más frecuentes de hipoglucemia persistente por grupos de edad^2,8

• Neonatal a 2 años: hiperinsulinismo, metabolopatías y déficit de hormonas contrarreguladoras.
• De 2 a 8 años: hipoglucemia cetósica del ayuno, hiperinsulinismo, fallo hepático e intoxicaciones.
• Mayor de 8 años: adenoma/insulinoma, fallo hepático e intoxicaciones.

6. Anamnesis en una hipoglucemia persistente

• Es importante recoger en los antecedentes personales: embarazo y parto, peso en el nacimiento, Apgar, antecedentes de crecimiento intrauterino retardado, grandes para la edad gestacional, asfixia perinatal, hipotermia, policitemia, infección, nutrición parenteral, etc.
• Entre los antecedentes familiares: consanguinidad, antecedentes de muerte neonatal no explicada, diabetes materna, historia familiar de hipoglucemia neonatal y medicación materna.
• Relación con la ingesta:

- Hipoglucemia posprandial: sospechar galactosemia, fructosemia o defecto metabólico que afecte a ácidos orgánicos.

- Sin relación con la ingesta: sospechar hiperinsulinismo y déficit de hormonas contrarreguladoras.

- En relación con el ayuno: sospechar defectos de glucogenólisis, gluconeogenia o hipoglucemia cetósica del ayuno.

• Clínica de hipoglucemia sin un control de glucemia bajo: nos debe hacer sospechar una hipoglucorraquia en relación con una mutación GLUT1.
• Episodios de hipoglucemia estimulados por ejercicio anaerobio: hiperinsulinismo por defecto en MCT1.
• Entorno psicosocial que nos haga sospechar una hipoglucemia facticia (síndrome de Münchausen) con el uso de insulina o antidiabéticos orales.

7. Exploración física destacable en hipoglucemia persistente

• Hallazgos como micropene, malformación mediofacial, nistagmo, criptorquidia y microcefalia: descartar déficits hormonales hipofisarios.
• Taquipnea: descartar errores innatos del metabolismo.
• Genitales ambiguos: descartar hiperplasia suprarrenal congénita.
• Macrosomía, macroglosia, hernia umbilical: descartar síndrome de Beckwith-Wiedemann.
• Macrocefalia e hipercrecimiento: descartar síndrome de Sotos.
• Grandes para la edad gestacional: descartar hiperinsulinismo por alteración del canal de potasio, hiperinsulinismo por HNF4A, síndrome de Beckwith-Wiedemann y trastornos de la glucosilación proteica Ia o Ib.
• Pequeño para la edad gestacional: hiperinsulinismo transitorio.
• Alteración cardiaca congénita: hiperinsulinismo transitorio por estrés perinatal y síndrome de Kabuki.
• Antecedente de cirugía de tracto digestivo superior: síndrome de Dumping.
• Hiperpigmentación: enfermedad de Addison y resistencia a la corticotropina (ACTH).
• Hepatomegalia: glucogenosis (I, III, VI, IX y XI), también en pacientes con hiperinsulinismo que han recibido aportes elevados de glucosa intravenosa.

8. Métodos de valoración de la glucosa

Ver Tabla II.

9. Algoritmo diagnóstico en una hipoglucemia persistente

Una hipoglucemia es una urgencia médica que constituye un reto diagnóstico y requiere un abordaje terapéutico urgente. Es necesaria una actuación sistemática para llegar a su etiología y tratamiento adecuado en el menor tiempo posible.

La obtención de muestra crítica debe hacerse en hipoglucemia (<50 mg/dL en plasma o <40 mg/ dL en capilar) con análisis urgente. La muestra debe recogerse en reposo con extracción sin aire, sin llanto y sin torniquete, y transportada de forma inmediata.

Recogida de muestras en hipoglucemia:

• Tira      de         cetonemia:        medición           del β-hidroxibutirato.
• 1 cm³ de suero: iones, glucosa, perfil hepatorrenal, triglicéridos y creatincinasa.
• 1 cm³ de plasma (con hielo): lactato y amonio.
• 1 cm³ en jeringa heparinizada de sangre venosa o capilar: equilibrio ácido-base y anion gap.
• 2-3 cm³ de suero para congelar: insulina, péptido C, cortisol, hormona de crecimiento y ácidos grasos libres.
• Sangre seca en papel para carnitina libre y acilcarnitinas.
• Orina (10 cm³): aminoácidos, ácidos orgánicos, cuerpos reductores, acilcarnitinas y acilglicinas.

9.1. Hiperinsulinismo

El hiperinsulinismo es la causa más frecuente de hipoglucemia persistente en el neonato. La insulina inhibe los mecanismos contrarreguladores, como la glucogenólisis, la gluconeogénesis, la lipólisis y la cetogénesis, lo que conlleva que no existan fuentes de energía alternativas como sustrato cerebral, y hace más posible la presencia de convulsiones con un mayor riesgo de secuelas neurológicas.

La hipoglucemia suele presentarse en la primera semana de vida en la mayoría de los casos (6070%) y se presenta con convulsiones en la mitad de los pacientes¹⁰.

El hiperinsulinismo se clasifica:

• Por la etiología: genético o adquirido.
• Por la duración de necesidad de tratamiento: transitorio o permanente.
• Por la respuesta al tratamiento convencional (diazóxido): respondedores o no respondedores.
• Por la afectación histológica pancreática: focal o difuso.

El carácter transitorio no protege de tener riesgo de secuelas neurológicas y retraso en el neurodesarrollo.

El abordaje por un equipo entrenado que permita la identificación precoz y el inicio de la terapia adecuada minimiza el riesgo de secuelas neurológicas.

La monitorización de glucosa intersticial es una alternativa a la monitorización de glucosa capilar para el diagnóstico y ajuste terapéutico, a pesar de que se conoce la falta de precisión de esta herramienta en la hipoglucemia, hecho que no se ha evaluado rigurosamente en el hiperinsulinismo¹¹.

Características diagnósticas del hiperinsulinismo:

• Necesidad de aportes de glucosa superiores a 8 mg/kg/min.
• Cuerpos cetónicos negativos (β-hidroxibutirato < 1,8 mmol/L).
• Ácidos grasos libres disminuidos (<1,7 mmol/L).
• Respuesta positiva al glucagón (aumento de glucosa plasmática de 30 mg/dL).
• En hipoglucemia (inferior a 50 mg/dL): concentración de insulina/péptido C elevada o inadecuadamente normal (péptido C > 0,5 ng/mL).
• Amonio elevado en el síndrome hiperinsulinismohiperamoniemia.

En el hiperinsulinismo es frecuente encontrar un déficit de cortisol en los resultados del análisis de la muestra crítica debido a la inhibición de las hormonas contrarreguladoras que acontece en el hiperinsulinismo y a la respuesta diferida del cortisol a la hipoglucemia que lo hace mostrarse con un valor más bajo de lo esperado en muestra crítica, con una tasa de falsos positivos para el defecto de cortisol hasta del 30%.

9.1.1. Clasificación del hiperinsulinismo

Hiperinsulinismo adquirido

• Relacionado con situaciones estresantes: es una forma de hiperinsulinismo transitorio neonatal causado por factores estresantes perinatales, como insuficiencia placentaria o asfixia perinatal. Incluye crecimiento intrauterino retardado, grandes para la edad gestacional, cardiopatía congénita, infección intrauterina o preeclampsia, entre otros¹². Es más frecuente en el sexo masculino y en el parto por cesárea¹³. Este tipo de hiperinsulinismo responde a diazóxido y se resuelve en los primeros 3-6 meses de vida. Neonatos con estrés perinatal grave y colestasis podrían tener un hiperinsulinismo más prolongado que no responde al diazóxido¹⁴.
• Existen hiperinsulinismos adquiridos reactivos, como el que ocurre en el (Síndrome de Dumping precoz). En población pediátrica existe un infradiagnóstico de este síndrome al pasar desapercibida la hipoglucemia que acontece. Es una complicación descrita tras la cirugía del tracto digestivo superior, que puede ocurrir en sujetos intervenidos de atresia esofágica o cirugía de reflujo, entre otros. Se define como el conjunto de signos y síntomas derivados de un vaciamiento gástrico anormalmente rápido al intestino delgado. El síndrome de vaciamiento rápido precoz se produce 30-60 minutos tras la ingesta, y el tardío, 1-3 horas tras ella, y se deben a la rápida absorción de glucosa por el aumento de la concentración de hidratos de carbono en el intestino delgado con posterior respuesta hiperinsulínica, responsable de la hipoglucemia posterior. Esta hipoglucemia se ve incrementada por el efecto incretina debido a la liberación de péptido similar al glucagón de tipo 1, que contribuye al aumento aún más marcado de los niveles de insulina^15,16.

Hiperinsulinismo congénito monogénico

Mutaciones en 10 genes asociados con la secreción de insulina y el desarrollo de células β causan hiperinsulinismo congénito. La incidencia estimada de hiperinsulinismo congénito monogénico es aproximadamente 1 de cada 28.000-50.000 recién nacidos vivos en población general, y es de hasta 1 por cada 2.700 en ciertas poblaciones consanguíneas^17-19. 

• Alteraciones en el canal de potasio. Es la forma monogénica más frecuente y grave, y está causada por mutaciones inactivadoras de los genes ABCC8 o KCNJ11, los cuales codifican las dos subunidades del canal de

K_atp, SUR-1 y Kir6.2, respectivamente^14,20. Mutaciones en ABCC8 y KCNJ11 pueden heredarse con carácter dominante o recesivo.

Se manifiestan por:

-               Hipoglucemia en ayuno grave debido al fallo en la inhibición de la secreción de insulina ante concentraciones bajas de glucosa.

-               Hipoglucemia posprandial debido a la alteración de la secreción de insulina.

-               Hipoglucemia debido al exceso de secreción de insulina en respuesta a la carga proteica. Esto es una característica del hiperinsulinismo por alteración del canal de K_atp, así como del hiperinsulinismo relacionado con alteración de la glutamato deshidrogenasa^21,22.

Para la categorización de los hiperinsulinismos por alteración de canal de K_atp es importante la valoración de la respuesta al diazóxido que actúa posibilitando la apertura del canal K_atp, que ejerce su acción a través de su unión a SUR-1. La mayoría de los pacientes con hiperinsulinismo por alteración de canal K_atp no responden a diazóxido, sólo los portadores de mutaciones dominantes en KCNJ11 o ABCC8, que tienden a tener una hipoglucemia más leve²³.

La falta de respuesta al diazóxido nos obliga a avanzar desde el punto de vista diagnóstico y terapéutico. Desde el punto de vista diagnóstico, nos lleva a la solicitud de un panel genético que nos permita obtener más información del paciente afecto, así como a la realización de una tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada con 18-fluoro-l-dopa que nos dé información sobre la afectación histológica pancreática (focal/difusa). Desde el punto de vista histológico, el hiperinsulinismo por alteración del canal de K_atp se clasifica en formas focales o difusas encontradas en igual proporción, y distinguir entre formas difusas y focales es esencial, dados la divergencia de opciones terapéuticas y su pronóstico asociado. Las formas focales caracterizadas por un área discreta de proliferación o adenomatosis no responden al diazóxido, pero la resección quirúrgica de las lesiones es curativa. Las formas difusas están causadas por mutaciones recesivas bialélicas o menos frecuentemente por mutaciones dominantes. El manejo médico es la clave del tratamiento de las formas difusas, ya que la cirugía paliativa con pancreatectomía subtotal está reservada para casos graves no respondedores²⁴.

Otras formas de hiperinsulinismo congénito monogénico son menos frecuentes y la mayoría se reconocen por características clínicas y bioquímicas específicas: 

• Hiperinsulinismo por defecto en la glutamato deshidrogenasa, también conocido como síndrome de hiperinsulinismo-hiperamoniemia. Está causado por una mutación activadora del gen GLUD1, el cual codifica la glutamato deshidrogenasa²⁵. Este hiperinsulinismo se caracteriza por hipoglucemia en ayunas, así como por hipoglucemia grave tras ingesta proteíca²⁶. Los niveles plasmáticos de amonio están elevados de tres a cinco veces el valor normal, pero los síntomas típicos de hiperamoniemia están ausentes²⁷. Aproximadamente dos tercios de las mutaciones aparecen de novo, mientras que el tercio restante se hereda de forma autosómica dominante. Estos niños presentan una elevada frecuencia de crisis convulsivas (la mayoría en forma de ausencias), alteraciones en el aprendizaje y trastornos del comportamiento, como déficit de atención o hiperactividad. Estas características neurológicas no parecen estar relacionadas con la hipoglucemia o la hiperamoniemia. Aunque responden bien al diazóxido, también deben estar asesorados para añadir carbohidratos y grasas cuando toman proteínas.
• Hiperinsulinismo por defecto en la glucocinasa. Está causado por mutaciones dominantes activadoras en el gen de la glucokinasa. Los niños tienen grados variables de hipoglucemia; además de la hipoglucemia en ayunas, muestran una respuesta insulínica exagerada a la glucosa oral e intravenosa²⁸. La respuesta al diazóxido es variable.
• Hiperinsulinismo por defecto en HNF4A y HNF1A. Las mutaciones inactivadoras de los genes que codifican dos factores nucleares hepáticos, HNF4A y HNF1A, dan lugar a formas de hiperinsulinismo respondedoras al diazóxido²⁹.
• Hiperinsulinismo por defecto en SCHADHI. Está asociado con hipoglucemia inducida por proteínas³⁰.
• Hiperinsulinismo por defecto en UCP2. Está asociado con hipoglucemia leve³¹.
• Hiperinsulinismo por defecto en MCT1. Está causado por mutaciones recesivas en el gen SLC16A1. Los episodios de hipoglucemia son estimulados por ejercicio anaerobio³².
• Hiperinsulinismo por defecto en HK1-HI. La mayoría responde al diazóxido³³.

Hiperinsulinismo sindrómico

• El síndrome de Beckwith-Wiedemann es un defecto de sobrecrecimiento caracterizado por macroglosia, defectos de la pared abdominal y hemihipertrofia. Está causado por cambios genéticos y epigenéticos en la región de imprinting del cromosoma 11p15³⁴.

El hiperinsulinismo se considera una característica cardinal del síndrome y ocurre aproximadamente en el 50% de los casos. En la mayoría de los casos es leve y se resuelve a lo largo del primer o segundo año de vida. Aun así, los niños con síndrome de BeckwithWiedemann debidos a una disomía uniparental paterna tienen una forma más severa y persistente de hiperinsulinismo³⁵.

• Síndrome de Kabuki, caracterizado por rasgos faciales dismórficos, anomalías esqueléticas y dermatoglíficas, alteración intelectual y talla baja. Están presentes mutaciones dominantes de novo en KMT2D y KDM6A. La respuesta al diazóxido es variable³⁶.

10. Insuficiencia suprarrenal

La insuficiencia suprarrenal es una entidad potencialmente mortal que requiere un diagnóstico y un tratamiento urgentes, en el que la hipoglucemia puede ser el primer hallazgo que nos permite sospechar el diagnóstico^37,38.

La insuficiencia suprarrenal es una enfermedad relativamente rara en los primeros años de vida, con una prevalencia aproximada de 1:5.00010.000 niños.

La hipoglucemia que asocia, a diferencia de la que acompaña al hiperinsulinismo, es más leve y se corrige fácilmente aumentando la frecuencia de las tomas o reforzando la fórmula artificial. En caso de requerir aportes intravenosos, éstos suelen ser inferiores a 4 mg/kg/min.

Por definición, es una hipoglucemia cetósica, pero la inmadurez del proceso de cetogenia en el neonato hace que en múltiples ocasiones se presente como una hipoglucemia con cuerpos cetónicos negativos, lo que no nos debe hacer descartar el diagnóstico. En etapas posteriores puede sospecharse ante situaciones de cansancio o síntomas digestivos (dolor abdominal, náuseas o falta de apetito), o ante un cuadro clínico similar a un shock séptico, debido al cuadro hipotensivo grave que puede acompañar al déficit de glucocorticoides.

La insuficiencia suprarrenal primaria se define bioquímicamente por un déficit de cortisol y un aumento de la ACTH, y la insuficiencia suprarrenal secundaria o terciaria se define por un déficit de cortisol con ACTH disminuida o normal, respectivamente. El cortisol y la ACTH se liberan en forma de pulsos siguiendo un ritmo circadiano que alcanza un pico máximo a primera hora de la mañana (06:00-08:00 horas), con valores de normalidad que dependen de la edad (Tabla III).

De forma aproximada, se considera un valor normal de cortisol entre 5 y 25 μg/dL.

Dentro de la insuficiencia suprarrenal primaria, podemos ver defectos de glucocorticoides exclusivamente o la afectación combinada de glucocorticoides y mineralocorticoides⁴⁰. El eje mineralocorticoide es evaluable a través del binomio funcional hiponatremia e hiperpotasemia, así como con el aumento de renina y la actividad de la renina plasmática.

La insuficiencia suprarrenal secundaria, como la primaria, tanto en sus formas parciales como combinadas, suele compartir una causa de carácter genético, por lo que la realización de estudios genéticos ha cobrado un gran protagonismo.

Las pruebas genéticas son cada vez más útiles para encontrar una causa específica, predecir características asociadas, asesorar a las familias y definir el tratamiento. El acceso a paneles dirigidos para analizar todos los genes asociados a insuficiencia suprarrenal está cada vez más disponible en los servicios clínicos⁴¹.

10.1. Insuficiencia Suprarrenal secundaria

La insuficiencia suprarrenal secundaria está causada por la alteración en la síntesis y liberación de ACTH de las células corticotropas hipofisarias.

La deficiencia de ACTH puede ser aislada o formar parte de una deficiencia combinada múltiple de hormonas hipofisarias debido a defectos en la función hipotalámico-hipofisaria. Esta alteración compromete la liberación de glucocorticoides manteniendo la integridad mineralocorticoide, ya que el eje mineralocorticoide queda regulado por el sistema renina-angiotensina-aldosterona y no se ve afectado por el defecto en la ACTH.

Deficiencia combinada de hormonas hipofisiarias

Mutaciones en los genes PIT1, PROP1, LHX-3, LHX-4 y HESK son responsables de la deficiencia combinada de hormonas hipofisiarias. Las alteraciones estructurales detectadas en la resonancia magnética cerebral pueden orientarnos hacia los genes implicados.

La insuficiencia hipofisaria de ACTH generalmente ocurre junto con la de otras hormonas de la hipófisis anterior (somatotropina, tirotropina y lutropina/folitropina). La insuficiencia concomitante de somatotropina y ACTH a menudo causa hipoglucemia en el recién nacido. La presencia de micropene y/o criptorquidia bilateral puede ser un signo de déficit de gonadotropinas⁴².

La presencia de hipoglucemia nos puede permitir detectar el defecto asociado de tirotropina (hipo-tiroidismo secundario) que habitualmente escapa del cribado de hipotiroidismo neonatal, que está orientado a la detección de hipotiroidismo primario a través de la medición de la tirotropina. Solo la medición de la tiroxina en el estudio de hipoglucemia nos permitiría detectar un hipotiroidismo secundario, evitando así el daño cognitivo.

Otra entidad que cabe considerar es la displasia septoóptica. La presencia de microftalmía debe alertarnos, y alteraciones de los genes SOX2 y OTX2 están asociadas a ella.

La alteración de PROP1 o GH1 pueden causar insuficiencia de ACTH en etapas posteriores⁴³.

Deficiencia aislada de corticotropina

La deficiencia aislada de ACTH puede ocurrir debido a la alteración de TPIT (TBX19) o con características asociadas debido a defectos en la propiomelanocortina o prohormona convertasa-1 (PC-1/PCSK1). Los niños con alteración grave de TPIT generalmente se presentan con síntomas de deficiencia de glucocorticoides, como hipoglucemia con o sin convulsiones e ictericia prolongada en las primeras semanas de vida^44,45. Los defectos en la propia proopiomelanocortina también provocan insuficiencia de ACTH y disfunción suprarrenal en la primera infancia⁴⁶. Estos niños tienen característicamente cabello rojo o castaño rojizo y piel pálida debido a la deficiencia de melanotropina, hiperfagia y ganancia de peso en la infancia tardía, debido a la alteración de la proopiomelanocortina  hipotalámica^47,48. La alteración de la enzima convertasa 1 (PC-1/ PCSK1) también se presenta con insuficiencia de ACTH, diarrea malabsortiva, obesidad e hipogonadismo^49,50.

10.2. Insuficiencia suprarrenal primaria

Trastornos de la esteroidogénesis de causa genética

• Hiperplasia suprarrenal congénita. La causa más frecuente de insuficiencia suprarrenal primaria en el primer mes de vida es la hiperplasia suprarrenal congénita. En prácticamente todas las poblaciones, la deficiencia de 21-hidroxilasa (CYP21A2) es la más prevalente, con una incidencia de 1:10.000 a 1:20.000^51,52. Otras formas raras de hiperplasia suprarrenal congénita incluyen la deficiencia de 11 β-hidroxilasa (CYP11B1), la deficiencia de 3 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD3B2), la deficiencia de 17 α-hidroxilasa (CYP17A1) y la deficiencia de P450 oxidorreductasa (POR), todos ellas con presentaciones específicas⁵³. El 80% de las niñas 46,XX con déficit de 21-hidroxilasa presentarán genitales ambiguos al nacer, por lo que en cualquier recién nacido con genitales ambiguos y gónadas no palpables debe considerarse el déficit de 21-hidroxilasa⁵². La pérdida salina progresiva generalmente causa hiperpotasemia e hiponatremia a los 7-10 días de vida. Los niños (46,XY) con déficit de 21-hidroxilasa no presentarán genitales ambiguos, lo que impide adelantarse a la crisis de pérdida salina posterior y asocia mayor mortalidad. Esto justifica que en algunos programas de cribado neonatal se incluya la medición de 17-hidroxiprogesterona para realizar un diagnóstico precoz.
• Defectos de STAR/CYP11A1. La alteración grave causa insuficiencia suprarrenal con pérdida salina y genitales externos femeninos en lactantes 46,XY. El diagnóstico acontece alrededor de las 3-4 semanas de edad en la deficiencia completa de STAR (hiperplasia suprarrenal lipoide congénita)^53-57. Por el contrario, los recién nacidos con una deficiencia grave de P450 generalmente se presentan con insuficiencia suprarrenal con pérdida de sal a los 7-10 días^56,57. La interrupción parcial de estas proteínas da como resultado insuficiencia predominante de glucocorticoides en la infancia⁵⁷.
• Hipoplasia suprarrenal. Se presenta como insuficiencia suprarrenal primaria en etapas tempranas y su herencia es ligada a X. Afecta principalmente a los niños y se asocia con alteración del receptor nuclear DAX-1 (codificado por NR0B1)^58,59. Presenta tres características principales: insuficiencia suprarrenal primaria, hipogonadismo hipogonadotropo en la adolescencia y alteración de la espermatogenia. En algunos casos, el déficit puede ser de glucocorticoide y/o mineralocorticoide, y puede aparecer en etapas precoces o de forma tardía^60,61.

El diagnóstico temprano permite un rápido reconocimiento y gestión tanto de la insuficiencia suprarrenal como de las posibles condiciones asociadas, lo que permite asesorar a las familias sobre el riesgo en los hermanos o en la familia materna y diagnosticar casos presintomáticos.

• Síndrome de Smith-Lemli-Opitz. Defecto en la biosíntesis de colesterol debido a la alteración de la enzima 7-deshidrocolesterol reductasa (DHCR7)⁶². Hallazgos comunes son microcefalia, dismorfia facial, paladar hendido, sindactilia del segundo y el tercer dedos del pie, polidactilia, cardiopatía congénita, problemas gastrointestinales, genitales ambi

guos y testes no descendidos (46,XY)^63-65. Es diagnóstico el 7-deshidrocolesterol elevado junto con el estudio genético.

• Síndrome IMAGE (CDKN1C y POLE1). Presenta restricción del crecimiento intrauterino, displasia metafisaria, hipoplasia suprarrenal y anomalías genitourinarias^66,67. Recientemente, se ha descrito un síndrome ‘similar a IMAGE’ con insuficiencia suprarrenal e inmunodeficiencia⁶⁸.
• Síndrome MIRAGE (SAMD9). Presenta restricción de crecimiento, mielodisplasia (anemia, trombocitopenia e infecciones recurrentes), hipoplasia suprarrenal (déficit glucocorticoide, mineralocorticoide y androgénico) y enteropatía. La mortalidad es elevada y es probable un infradiagnóstico de esta

entidad69,70.

• Síndrome de SeRKAL (WNT4)⁷¹. 

10.3.       Causa autoimmune

Aunque la enfermedad de Addison autoinmune es la causa más frecuente de insuficiencia suprarrenal primaria en adolescentes y adultos, es rara en el período neonatal y de lactante⁷². Más frecuente es el síndrome poliglandular autoinmune de tipo 1 (también conocido como APECED), debido a mutaciones en el gen AIRE.

10.4.       Cuadros similares a la resistencia a la corticotropina

• Deficiencia familiar de glucocorticoides de tipo 1 (MC2R). Es una enfermedad de carácter recesivo⁷³. Los niños a veces comienzan en las primeras semanas de vida con signos de insuficiencia glucocorticoide (hipoglucemia con o sin convulsiones e ictericia prolongada) e hiperpigmentación marcada por el aumento de ACTH. La insuficiencia de mineralocorticoides es muy rara, pero puede ocurrir⁷⁴.
• Deficiencia familiar de glucocorticoides de  tipo 2 (MRAP). Los niños afectados suelen comenzar con insuficiencia grave de glucocorticoides e hiperpigmentación en los primeros meses de vida⁷⁵.
• Síndrome de la triple A (síndrome de Allgrove). Caracterizado por insuficiencia suprarrenal primaria, alacrimia y acalasia^76,77. La alacrimia está a menudo presente desde el nacimiento, pero es difícil de diagnosticar. Otras características generalmente se desarrollan en la infancia o en la segunda década

de la vida^78,79.

10.5. Enfermedades metabólicas

• Adrenoleucodistrofia. Causa importante de insuficiencia suprarrenal primaria con deterioro neurológico progresivo asociado⁸⁰. La forma de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X debido a defectos en ABCD1 generalmente se presenta en la infancia y a veces con características exclusivamente suprarrenales. En todos los niños con causas no diagnosticadas de insuficiencia suprarrenal primaria se recomienda la medición de ácidos grasos de cadena larga, y existen algunos programas de cribado neonatal orientados a su detección temprana, ya que el trasplante alogénico de células madre puede reducir la progresión de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X cerebral en pacientes en estadios tempranos de la enfermedad. También existen investigaciones con terapia génica^81-84. La forma neonatal actualmente se clasifica como parte de los trastornos del espectro Zellweger (síndrome de Zellweger/ síndrome cerebrohepatorrenal, enfermedad de Refsum infantil y condrodisplasia punteada rizomélica de tipo 1)⁸⁵.
• Deficiencia de esfingosina-1-fosfato liasa (SGPL1). Insuficiencia suprarrenal primaria a veces con calcificaciones suprarrenales y síndrome nefrótico resistente a esteroides, así como ictiosis, disfunción neurológica, hipotiroidismo primario, linfopenia y testes no descendidos^86,87.
• Trastornos   mitocondriales. La disfunción suprarrenal ocurre en casos raros, como el síndrome de Kearns-Sayre y Pearson^88,89.
• Enfermedad de Wolman (xantomatosis primaria). Resulta de la alteración de la lipasa ácida lisosomal asociada con insuficiencia suprarrenal primaria, a menudo con calcificaciones suprarrenales, retraso en el crecimiento, hepatoesplenomegalia y anemia en los primeros meses de vida^90-92.

10.6. Otras causas de insuficiencia suprarrenal primaria

• Es importante considerar en el diagnóstico diferencial causas orgánicas no genéticas de insuficiencia suprarrenal, como hemorragia o infiltración. Las hemorragias suprarrenales unilaterales son frecuentes (1:200–500 RN) y generalmente no tienen repercusión en la función suprarrenal⁹³. Las hemorragias bilaterales sintomáticas son raras, pero pueden causar una insuficiencia suprarrenal primaria con importantes repercusiones funcionales.
• La administración prolongada de glucocorticoides para otras condiciones puede suprimir el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal y causar insuficiencia suprarrenal primaria con posible respuesta alterada a las situaciones de estrés⁹⁴.
• Existen causas infecciosas relacionadas, como tuberculosis, virus de la inmunodeficiencia humana, micosis y parasitosis, así como la insuficiencia suprarrenal primaria relacionada con la sepsis meningocócica (síndrome de Waterhouse-Friderichsen).
• Existen causas tóxicas relacionadas con la insuficiencia suprarrenal primaria, como ketoconazol, etomidato, mitotano, aminoglutetimida, rifampicina y fenobarbital.

9.2.7. Hipoglucemia inducida por fármacos  

La hipoglucemia inducida por fármacos puede encontrarse en el contexto del uso prescrito de estos fármacos en dosis habituales o formar parte de una intoxicación accidental o voluntaria (hipoglucemia facticia)⁹⁵.

Los fármacos más habituales asociados con hipoglucemia son: insulina, metformina, sulfonilureas, β-bloqueantes, salicilatos, trimetoprim-sulfametoxazol, alcohol, 6-mercaptopurina, metotrexato, quinina, quinolonas, haloperidol, pentamidina e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina.

En el caso de hipoglucemia facticia (síndrome de

Münchausen) con insulina exógena, el péptido C es útil en el diagnóstico diferencial, ya que se encuentra disminuido con la insulina elevada, a diferencia de la hipoglucemia facticia con antidiabéticos orales, en la que se encuentran elevados tanto el péptido C como la insulina. La hipoglucemia se mantiene en relación con la duración del fármaco. Es importante la evaluación del ambiente sociofamiliar, así como el uso de posibles fármacos hipoglucemiantes en el entorno⁹⁵.

9.2.8. Hipoglucemia cetósica benigna del ayuno 

La hipoglucemia cetósica benigna del ayuno es la causa más frecuente de hipoglucemia entre los 18 meses y los 5 años, y remite entre los 8 y los 10 años. La presencia de cuerpos cetónicos y ácidos grasos libres elevados son características de esta entidad, aunque también aparecen en algunas glucogenosis y el déficit de hormonas contrarreguladoras. Es una entidad frecuente y benigna, y su diagnóstico debe ser consecuencia de un diagnóstico de exclusión^95,96.

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