Rev Esp Endocrinol Pediatr

Rev Esp Endocrinol Pediatr 2017;8 Suppl(1):47-61 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2017.Apr.392
Cribado neonatal en enfermedades endocrinológicas

Enviado a Revisar: 4 Abr. 2017 | Aceptado el: 5 Abr. 2017  | En Publicación: 5 May. 2017
Amparo Rodríguez1, María Sanz1, Elena Dulín2, M Dolores Rodríguez-Arnao1
1Endocrinología Pediátrica, Departamento de Pediatría. H General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
2Servicio de Metabolopatías. H General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
Correspondencia para Amparo Rodríguez, Endocrinología Pediátrica, Departamento de Pediatría, H General Universitario Gregorio Marañón, Madrid
Tabla 1 - Fines de los Centros Clínicos de Seguimiento de endocrinopatias neonatales
Tabla 2 - Causas de elevación de TSH en sangre
Tabla 3 - Etiología del hipotiroidismo congénito (incidencia y frecuencia relativa)
Tabla 4 - Clinica del HipotiroidismoCongenito
Tabla 5 - Dosis orientativas de L- tiroxina en función de la edad
Tabla 6 - Alteraciones genéticas en Hipotirodismo congénito
Tabla 7 - Mutaciones más frecuentes de CYP21A2 en hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21 hidroxilasa, en función de la actividad enzimática
Tabla 8 - Tratamiento de 21OHD
Tabla 9 - Tratamiento ante situaciones de estrés
Figura 1 - Algoritmo de actuación en el programa de Detección Precoz de Hipotiroidismo Congénito (HC)
Figura 2 - Reevaluación diagnóstica
Figura 3 - Síntesis de esteroides suprarrenales
Figura 4 - Algoritmo diagnóstico 21OHD: recién nacido detectado por cribado neonatal (nacido a término y con peso adecuado para su edad gestacional)
Figura 5 - Algoritmo diagnóstico ante un recién nacido con sospecha 21OHD

Los Programas de Detección Precoz de Enferrmedades Endocrinas (Hipotiroidismo congénito e Hiperplasia suprarrenal congenita por defecto de 21 hidroxilasa) están incluidos en los Programas de Cribado Neonatal, de interés primordial en Salud Pública y Medicina Preventiva. Ambas enfermedaes satisfacen los criterios clásicos de Wilson-Jungner para ser incluidas en los programas de cribado neonatal. El objetivo de los análisis realizados en las muestras de sangre de los recien nacidos es identificar a los que tienen probabilidad de padecer esa enfermedad, en el contexto de una poblacion aparentemente sana, con el mínimo numero de casos falsamente positivos posible La identificación y el tratamiento precoz de aquellos individuos afectados evita el daño y reduce la morbilidad, la mortalidad y las posibles discapacidades asociadas a dichas enfermedades. (1) . Es importante resaltar que las pruebas de cribado neonatal no son diagnósticas. Los pacientes que presenten un resultado positivo requerirán procedimientos diagnósticos posteriores que confirmen o exluyan la enfermedad. Es necesario que existan unidades clínicas para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las patologías detectadas (Centro Clinico de Seguimiento) (2) (Tabla 1).

La comunicación del diagnóstico es un eslabón primordial en este Programa. Se busca que los padres comprendan el beneficio que supone el diagnóstico precoz, aprendan a administrar correctamente la mediación, mantengan una buena adherencia al tratamiento y realicen un adecuado seguimiento el tiempo que dure la enfermedad. La información inicial la debe realizar personal experto, asegurándose que los padres comprenden perfectamente la información. Este punto es fundamental en el caso de la recién nacida virilizada afecta de defecto de 21-hidroxilasa.

Un Programa de Cribado Neonatal debe garantizar la equidad y universalidad La toma de muestras se planifica de forma que se alcance una cobertura del 100% de los recién nacidos y el tratamiento precoz del 100% de los casos detectados. Además debe garantizar la protección de la confidencialidad. Debe existir un Registro Nacional de los pacientes afectados por estas enfermedades para que, junto con el avance científico, se optimice el diagnóstico y tratamiento integral.

 

HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO

Las hormonas tiroideas son fundamentales en el desarrollo cerebral normal. El Hipotiroidismo Congenito (HC) es la causa más frecuente de retraso mental que se puede prevenir (3). En el HC el daño cerebral depende directamente del tiempo transcurrido desde el comienzo del hipotiroidismo y el comienzo del tratamiento. Los recien nacidos que se detectan e inician tratamiento en los primeros días de vida alcanzan un cociente intelectual normal o casi normal (4).

El cribado neonatal del HC es totalmente recomendable, con un grado de recomendacion A y nivel de evidencia I. El fin es evitar el daño cerebral y permitir un desarrollo neurológico y físico normal (5, 6, 7). De acuerdo a los criterios de la Organización Mundial de la Salud sobre el cribado de enfermedades en el periodo neonatal, la prioridad del cribado neonatal de HC es detectar el hipotiroidismo primario e iniciar el tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas lo mas precoz posible. El objetivo del programa no es sólo el HC severo y permanente (objetivo principal), sino también el HC en sus formas moderadas permanentes o transitorias (objetivos secundarios) ya que también se benefician de un diagnóstico y tratamiento precoz (8). Actualmente en la mayoría de los países sólo se detecta el HC por afectación primariamente tiroidea.

La detección precoz del HC primario se lleva a cabo por medición de TSH a las 48 horas de vida, para evitar el aumento fisiológico inicial de esta hormona. La obtención de muestra de sangre capilar se realiza sobre papel absorbente por punción del talón del recién nacido.

La TSH se analiza por inmunofluorescencia a tiempo retardado (DELFIA®). El punto de corte, por encima del cual existe sospecha de padecer la enfermedad, está establecido en ≥ 7 µUI/ml sangre. Se realiza, de forma complementaria, la medición de tiroxina total (T4T) cuando la TSH presenta un valor superior al punto de corte establecido. Solo en 3 comunidades autónomas (Pais Vasco, Cantabria y Navarra) se mide inicialmente en papel absorbente TSH y T4 total.

En la Comunidad Autónoma de Madrid, el programa de detección precoz se estableció en 1982. La incidencia del HC en la Comunidad Autónoma de Madrid es 1/1.850 recién nacidos.

 

CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA DEL HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO

El Centro de Cribado, ante un resultado analítico positivo, contacta de forma urgente al paciente identificado y es remitido inmediatamente al Centro Clínico de Seguimiento, donde se realizará la confirmación de hipotiroidismo y el estudio etiológico de la alteración tiroidea, sin demorar el comienzo del tratamiento (9,10) (Figura 1).

Las causas de elevación de TSH y etiología de HC se resumen en la tabla 2 y tabla 3.

En todos los casos se realiza una anamnesis personal y familiar, con especial incidencia en posibles antecedentes de ingesta de fármacos o de utilización de compuestos yodados y en la historia de patología tiroidea familiar principalmente materna.

La exploración clínica aporta los síntomas o signos del hipotiroidismo (Tabla 4).

Pruebas complementarios: Los resultados obtenidos en la muestra de sangre en papel de filtro son confirmados mediante su analítica en sangre venosa (TSH, T4L). En el hipotiroidismo primario las cifras elevadas de TSH se acompañan de valores disminuidos de T4L. La determinación de tiroglobulina informa de la presencia de glándula tiroidea. Anticuerpos antitiroglobulina, antiperoxidasa y antireceptor de TSH pueden informar sobre la etiología del HC Una yoduria elevada indica exposición a exceso de yodo con bloqueo de la función tiroidea.

Pruebas de Localización. Técnicas de imagen

- Gammagrafía tiroidea: La administración del isótopo Tc99m por vía parenteral, resulta en la captación y localización de la glándula tiroides. Los resultados orientan a la etiología del proceso: agenesia, ectopia, hemiagenesia o hiper/hipoplasia. En casos de bloqueo parcial el tiroides puede estar eutópico y de tamaño normal. Las dishormonogénesis suelen presentarse con tiroides aumentado de tamaño (bocio).

- Ecografía tiroidea. Muy útil para determinar las características morfológicas del tiroides. Requiere gran pericia del realizador en el periodo neonatal. Cuando no se visualiza tiroides gammagráficamente, presenta cifras elevadas de tiroglobulina y la ecografía demuestra la presencia de tiroides, la glándula puede estar bloqueada por la presencia de anticuerpos bloqueantes del tiroides (enfermedad tiroidea autoinmune materna) o en casos infrecuentes existir defecto del atrapamiento del yodo en dishormonogénesis (NIS).

Otros estudios

Por la mayor incidencia de alteraciones congénitas se realiza un estudio cardiológico y ecocardiográfico al paciente diagnosticado de hipotiroidismo permanente. La evaluación inicial por Neuropediatría es de gran utilidad

Potenciales auditivos evocados

La relación entre la hipofunción tiroidea y la sordera es bien conocida. En el hipotiroidismo congénito hay alteraciones de la dishormonogénesis (síndrome de Pendred, síndrome de Hollander) que deben sospecharse con la anamnesis positiva de sordera familiar.

 

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Si en un recién nacido se detecta HC mediante cribado neonatal y en el análisis realizado en el Centro Clínico de Seguimiento se confirma mediante los niveles séricos de hormonas tiroideas, no se debe plantear ningún diagnóstico diferencial y menos aún posponer el inicio del tratamiento para definir exhaustivamente su etiología. El diagnóstico definitivo se podrá esclarecer en muchos casos en el replanteamiento de los 3 años, y en otros, sobre todo transitorios, persistirá la duda sobre su etiología.

En España dada la alta emigración desde países donde no existe este cribado, el pediatra debería cerciorarse de la normalidad de la función tiroidea en los niños de esas procedencias.

Situaciones especiales en la detección precoz de HC: Existen situaciones especiales en las que se recomienda realizar un protocolo de muestras seriadas de TSH, generalmente por elevación tardía de TSH (11): Recién nacidos con <30 semanas de gestación, recién nacidos con peso ≤ 1.500 g , utilización de antisépticos yodados en el parto o en el recién nacido (cesáreas, cirugía mayor), contrastes yodados, inserción de catéteres de silástico, cateterismos cardiacos, neonatos con síndrome de Down, gemelares (transfusión feto-fetal), neonatos ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos, muestras postransfusionales.


TRATAMIENTO DEL HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO

El tratamiento debe comenzar lo antes posible, siendo recomendable realizarlo e antes de los quince días de edad. La edad de comienzo del tratamiento debe coincidir con el día del diagnóstico y no debe retrasarse para realizar pruebas complementarias de localización diagnóstica.

El fármaco de elección es la L-tiroxina sintética por vía oral, administrada 30 minutos antes de una toma de alimento, cada 24 horas. La dosis inicial de L-tiroxina recomendada en el recién nacido es de 10-15 mcg/kg/día (Tabla 5) (12, 13, 14). La dosis más alta se administra a los casos de hipotiroidismo mas grave. La tiroxina se administra en forma de comprimidos triturados. Su absorción se ve modificada si se ingieren preparados con soja, hierro, calcio, hidróxido de aluminio, omeprazol, fibra, sucralfato o resinas. En algunos países existe tiroxina líquida; sin embargo no se recomienda la suspensión preparada en farmacias porque no garantiza la concentración estable (15). No se recomienda el uso de genéricos por su biodisponibilidad variable (16). Si se necesita administración intravenosa la dosis debe ser un 80% de la dosis oral.

Se deben realizar controles clínicos y analíticos frecuentes para optimización terapéutica. Si se produce una modificación en la dosis de L-tiroxina se efectuará un control de TSH y T4L un mes mas tarde.

El objetivo del tratamiento es normalizar rápidamente los niveles de T4L, manteniéndola en límites altos de normalidad y disminuir los valores de TSH inferiores a 5 mU/ml, evitando tanto hipo como hipertiroidismo subclínico. Se debe evitar la excesiva supresión de TSH y elevación de T4L; sin embargo no se recomienda disminuir la dosis de tiroxina por una elevación aislada de T4L o un único análisis con TSH suprimida (4).


DIAGNÓSTICO DEFINITIVO DEL HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO

El tratamiento del niño detectado en los Programas de Detección Precoz de HC debe mantenerse sin interrupción durante los tres primeros años de la vida, para asegurar la normofunción tiroidea hasta completar el desarrollo cerebral, tanto en los casos permanentes como transitorios (17). El diagnóstico inicial de agenesia tiroidea o tiroides ectópico, permanentes, no precisan reevaluación.

Se plantea la reevaluación diagnostica en los niños con HC y tiroides eutopico en el diagnóstico inicial sin haber encontrado causa de hipotiroidismo permanente y en los pacientes en los que no se realizó el diagnóstico definitivo (gammagrafía) en el inicio del tratamiento (18).

En estos casos, a partir de los 3 años, se pueden seguir 2 estrategias:

- Si sólo se busca confirmar si el hipotiroidismo es permanente o transitorio basta con disminuir a la mitad la dosis de tiroxina que esté recibiendo y al mes evaluar TSH y T4l: Si TSH > a 20 mUI/ml se considera HC permanente y se reanudará el tratamiento con tiroxina a la dosis que le mantenía eutiroideo

- Si se busca realizar un diagnóstico definitivo, se suspende el tratamiento con tiroxina un mes y se evalúa T4L, TSH, tiroglobulina y anticuerpos antitiroideos Se realiza una ecografía tiroidea que permite establecer el tamaño del tiroides. También diagnostica una agenesia o una ectopia tiroidea si no se realizó este diagnóstico antes del inicio del tratamiento La gammagrafía tiroidea con I123 permite realizar un test de descarga con perclorato (diagnóstico de dishormonogenesis). Lo estudios genéticos moleculares son de utilidad (Tabla 6) (19,20). La pauta de actuación según los resultados de TSH en la reevaluación diagnóstica definitiva se expone en la Figura 2.

Apuntan a un HC permanente con tiroides eutópico: familiares en primer grado con bocio, hipoplasia tiroidea en el diagnóstico inicial, necesidad de dosis altas de tiroxina (> 2 mcg/kg/dia) e hiperplasia tiroidea en la reevaluación.

Si se confirma una etiología permanente la familia debe ser informada de la necesidad de mantener el tratamiento con L-tiroxina durante toda la vida.

 

PRONÓSTICO

La detección precoz del HC mediante programa de cribado neonatal evita el retraso mental que estos niños presentaban. A pesar de comenzar el tratamiento tan precozmente como sea posible después del nacimiento se ha detectado disfunción cerebral mínima en algunos casos, que conllevan problemas de conducta, alteraciones en la comprensión del lenguaje, motricidad fina, discriminación perceptomotora y visuomotora, casi siempre de escasa relevancia para una vida normal. Estas alteraciones se relacionan con la edad de inicio del tratamiento (superior a 15-21 días), dosis de L-tiroxina (generalmente inferior a la recomendada), severidad del hipotiroidismo y mantener un nivel de T4L inferior o superior a los valores recomendados (21.22, 23, 24). Los niveles excesivamente altos de T4L en los primeros meses se pueden asociar a falta de atención en años posteriores (25).

La interrupción del tratamiento antes de los 3 años sin supervisión médica ni control posterior es una situación con graves consecuencias sobre el desarrollo neurológico. Depende del tipo de atención médica que reciban estos pacientes y sus familias, se describe un 25-30% de abandono del tratamiento en países donde no existen Centros Clínicos de Seguimiento de pacientes diagnosticados de hipotiroidismo congénito mediante programa de cribado neonatal. (26)

 

PROBLEMAS NO RESUELTOS EN DETECCIÓN PRECOZ HC

Siempre ante la sospecha clínica de hipotiroidismo, incluso con muestras normales previas, el pediatra debe solicitar una determinación de T4L y TSH, ya que pueden existir elevaciones tardías de TSH. Otras causas como el hipotiroidismo consumptivo por hiperactividad de desyodasa III en grandes hemangiomas en el periodo postnatal no son detectadas en los programas de cribado (TSH y T4 iniciales normales) (2)

El hipotiroidismo central, aislado o asociado a hipopituitarismo, es más frecuente (1:16.000 - 1:20.000) de la incidencia previamente reportada (1:100.000) por lo que se aconseja ampliar el cribado con la determinación simultánea de TSH y T4T. Actualmente se preconiza al análisis de T4T en la muestra, evitaría el diagnóstico tardío de estos pacientes, muchos de ellos, asintomáticos o con clínica inespecífica (27).

Las alteraciones de TSH-α y TSH-β pueden manifestarse con elevación tardía de TSH. Las alteraciones del transportador MCT8 se sospechan en pacientes con alteraciones neurológicas durante el primer año de vida, cursan con función tiroidea normal inicial.

La disminución del nivel de punto de corte de TSH en el cribado neonatal de HC reduce la pérdida de casos de HC pero aumenta el número de pacientes con mínima disfunción tiroidea, cuyo tratamiento permanece controvertido (28).

Los programas de cribado de hipotiroidismo neonatal pueden ser utilizados como índice de deficiencia de yodo en un área determinada, por detectar valores de TSH superiores a 5 mU/L en un elevado porcentaje de muestras (>3%). La determinación de tiroglobulina puede ser de utilidad para situaciones de deficiencia de yodo como causa del HC.

 

HIPERPLASIA ADRENAL CONGÉNITA POR DEFECTO DE 21HIDROXILASA

La hiperplasia suprarrenal congénita por defecto de 21-hidroxilasa (21OHD, OMIM#201910) es una enfermedad autosómica recesiva producida por fallo en la esteroidogénesis suprarenal. 21OHD provoca una disminución de la síntesis de hormonas situadas por debajo del bloqueo, glucocorticoides y mineralocorticoides, aumento de los metabolitos previos como 17-hidroxiprogesterona (17OHP) y aumento de síntesis de la vía de los andrógenos. El déficit de cortisol conlleva aumento de ACTH e hiperplasia de la glándula (Figura 3) (29).

En las formas graves existen otras vías metabólicas afectadas: disminución de producción de adrenalina en la médula adrenal (tendencia al colapso cardiovascular) (30) o activación de síntesis de dihidrotestosterona (DHT) por vías metabólicas quiescentes que aumentan la androgenización (31).

Las formas clínicas más graves se manifiestan en el periodo neonatal por el déficit de cortisol y aldosterona con pérdida salina potencialmente mortal. El aumento de andrógenos origina virilización y ambigüedad de genitales externos en las niñas recién nacidas. Posteriormente sin el adecuado tratamiento, se produciría aceleración de la maduración ósea, cierre precoz de las epífisis, pseudo pubertad precoz y talla baja adulta (32).

Las formas menos graves comienzan en la infancia tardía, adolescencia o edad adulta. Se caracterizan por signos de androgenización: pubarquia prematura, aceleración de la velocidad de crecimiento y maduración ósea, hirsutismo, acné severo y oligomenorrea, sin déficit evidente de aldosterona. Pueden pasar desapercibidas siendo elevado el número de diagnósticos tardíos. Con frecuencia 21OHD provoca situaciones de gravedad intermedia.

El tratamiento en las formas clásicas es complejo, individualizado, multidisciplinar y requiere la implantación de un programa estructurado de intervención y seguimiento, por lo que deberían atenderse en Centros Clínicos de Referencia (33).

El cribado neonatal de 21OHD es recomendable con un grado de recomendación B y nivel de evidencia II (28, 34, 35).

En España sólo en algunas comunidades autónomas se realiza cribado de esta enfermedad determinando 17OHP en una muestra de sangre capilar al 2º día de vida, simultáneo con la detección precoz de hipotiroidismo. El procedimiento analítico es DELFIA®.

En la Comunidad Autónoma de Madrid, el programa de detección precoz se estableció en 1990. La incidencia global es 1:19.317 recién nacidos (8).

El programa de detección precoz neonatal de 21OHD tiene los siguientes objetivos:

1. Anticiparse a la aparición de una crisis de pérdida salina grave y potencialmente mortal.

2. Evitar la incorrecta asignación de sexo en una niña con genitales externos virilizados.

3. Diagnosticar precozmente las formas virilizantes simples para evitar la hiperandrogenización durante la infancia.

4. La detección precoz de las formas no clásicas no es el objetivo de la detección precoz.

En cada laboratorio de detección precoz deben establecerse los valores normales de 17OHP para la población. El Centro de Cribado Neonatal de la Comunidad de Madrid establece distintos puntos de corte de acuerdo a las semanas de gestación y peso al nacimiento. El punto de corte para recién nacidos a término es de 15 nmol/L de sangre. En la Figura 4 se representa la pauta de actuación ante un valor positivo de 17OHP en el cribado de 21OHD.

En el prematuro, sobre todo si es menor de 30 semanas de edad gestacional, los valores de 17OHP pueden elevarse sin padecer 21OHD. Se debe a una disminución de la actividad de 3–β–hidroxiesteroide–deshidrogenasa y de 11–β–deshidrogenasa, asi como a la situación de estrés en la que muchos se encuentran.

 

CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA

La Figura 5 recoge la actuación ante un recién nacido con sospecha de 21OHD, basado en la elevación de 17OHP (36).

La “pérdida salina” (pérdida de peso, anorexia/avidez por el agua, vómitos, decaimento, dehidratación, coma) origina hiponatremia, hiperpotasemia y tendencia a la hipoglucemia. Se deben excluir aquellos recién nacidos con valores transitoriamente elevados de 17OHP (bajo peso al nacimiento, prematuridad, enfermedad grave en el periodo neonatal), que suelen normalizarse antes del año de edad (37). El test de estimulación con ACTH no es necesario, el nivel de 17OHP ya es muy alto. Aumentan androstendiona, testosterona, DHEA y ACTH, hay disminución de cortisol y aldosterona y elevación de la actividad de renina plasmática (ARP).

En el periodo neonatal los inmunoanálisis directos (habitualmente utilizados en nuestro medio) muestran interferencias analíticas y pueden ocasionar elevaciones falsas de 17OHP en niños sanos o valores “normales” de aldosterona en recién nacidos con pérdida salina. (38)

Se debe realizar cariotipo para determinar sexo. El cariotipo de una paciente 21OHD con genitales ambiguos es 46XX. La ecografía abdominal, genitografíay otras técnicas de imagen permiten visualizar ovarios, trompas y útero.

El genotipado CYP21A2 es de gran utilidad para confirmar la enfermedad (39).

DIAGNOSTICO GENETICO MOLECULAR

El estudio molecular confirma la sospecha clínica y bioquímica. Este estudio se debe extender a los padres y hermanos ya que pueden beneficiarse de consejo genético.

Es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, debida a un déficit en la actividad de la enzima esteroide 21-hidroxilasa que es causado por mutaciones presentes

en el gen que la codifica: CYP21A2. El gen CYP21A2 se localiza en el complejo mayor de histocompatibilidad HLA en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3).

La base molecular de la 21OHD reside fundamentalemente en un grupo de mutaciones recurrentes de las que se conoce el efecto funcional y repercusión clínica. Su caracterización puede apoyarse en un cribado básico de un grupo de mutaciones puntuales frecuentes que ha de ser completado por la secuenciación completa de los alelos no caracterizados y también por el análisis de deleciones, conversiones y duplicaciones del gen para una caracterización adecuada de los alelos deficientes.

Las gravedad de la presentación clínica se correlaciona directamente con la severidad de las mutaciones y es muy fuerte, aunque no total, la correlación genotipo/fenotipo, tanto a nivel clínico como bioquímico (Tabla 7) (9, 40, 41).

Debido a la prevalencia de alelos 21OHD en población general, los afectos de la deficiencia son con frecuencia heterozigotos compuestos (mutaciones distintas en los dos alelos) y la homozigosis para las mutaciones más frecuentes puede presentarse en ausencia de consanguineidad. Sin embargo, la homozigosis para las mutaciones raras es generalmente debida a consanguinidad, a veces ancestral y no conocida. (42)

 

TRATAMIENTO

El tratamiento dependerá del grado de afectación enzimática y de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. El objetivo terapéutico es reemplazar la secreción fisiológica de los glucocorticoides y mineralocorticoides para evitar la pérdida salina, controlar los signos de hiperandrogenismo y mejorar las consecuencias que esta enfermedad puede originar en la vida adulta. En las niñas afectas se debe realizar corrección quirúrgica de los genitales externos (43).

Tratamiento con glucocorticoides: La hidrocortisona es el fármaco de elección en los niños, debido a que su potencia biológica es superponible a la del cortisol endógeno y a que su vida media es corta. Otros glucocorticoides como prednisolona y dexametasona tienen mayor repercusión sobre el crecimiento y otros sistemas y no se deben usar en la infancia. Es preferible la utilización de hidrocortisona en comprimidos triturados y no en suspensión, ya que la distribución del fármaco en el líquido es más irregular e inestable que en comprimidos (20). Se debe dividir en, al menos, 3 dosis diarias.

Las dosis diarias de hidrocortisona es difícil establecer. En el primer año de edad la dosis no debería ser superior a 20 mg/m2/día. En el diagnóstico inicial (recién nacido) las dosis necesarias son superiores, pero se deben disminuir los más rápidamente posible. La utilizacion de dosis bajas de hidrocortisona en el periodo neonatal suele requerir aumentar la dosis de mineralcorticoides para evitar la perdida salina, con los potenciales efectos secundarios que conlleva (hipertension arterial, retencion hídrica) En la adolescencia no deberían superar los 15-17 mg/m2/día (Tabla 8) (3,19).

Es preciso individualizar la dosis necesaria para cada paciente, ya que está influenciada por múltiples factores. El objetivo es tratar con la mínima dosis eficaz que permita un paciente asintomático y un equilibrio entre el crecimiento y desarrollo puberal normal, con una supresión adecuada de los andrógenos suprarrenales. La infradosificación da lugar a crisis de pérdida salina, y aumento de la síntesis de hormonas sexuales de origen adrenal, virilización con cierre prematuro de epífisis y talla baja en el adulto, además puede asociarse una pubertad precoz dependiente de gonadotropinas. El tratamiento excesivo con glucocorticoides da lugar a un síndrome de Cushing, con enlentecimiento del crecimiento, adiposidad central y supresión de la síntesis de hormonas sexuales de origen central.

El tratamiento debe ser cuidadosamente monitorizado. La variable clínica más importante es mantener una adecuada velocidad de crecimiento con una normalidad en el peso. Aceleraciones o deceleraciones en el crecimiento, el retraso o adelanto en la edad ósea, la aparición de signos de virilización, obesidad o hipertensión arterial son indicativos de infra o sobretratamiento. Entre los parámetros bioquímicos, androstenediona y testosterona son los mejores indicadores de un adecuado tratamiento glucocorticoideo en pacientes prepuberales. Los cambios de tratamiento deberán realizarse en el contexto clínico de cada paciente y no sólo basándose en los parámetros analíticos.

Trtatamiento con mineralocorticoides: El mineralcorticoide a emplear es 9α-fluorhidrocortisona oral. Los lactantes necesitan dosis mayores en los primeros meses de vida, generalmente 0,1-0,2 mg/día, mientras que los lactantes mayores y los niños se mantienen habitualmente con 0,05-0,1 mg/día. En los primeros meses de vida se administran suplementos de cloruro sódico oral (2-4 mEq/kg/día) hasta que inicien la alimentación complementaria.

El control de la idoneidad del tratamiento mineralcorticoide lo da la ausencia de síntomas, tensión arterial y frecuencia cardiaca normal, normalidad electrolítica y de nivel de actividad de renina plasmática. El mantenimiento del balance de sodio reduce la vasopresina y ACTH, contribuyendo a disminuir la dosis de glucocorticoides (44).

Tratamiento en las situaciones de estrés: los pacientes con las formas graves de 21-OHD no pueden producir suficiente cortisol en respuesta a una situación de estrés físico, por lo que deberemos aumentar la dosis de glucocorticoides entre 2 y 10 veces la dosis de mantenimiento en función del grado de estrés. De no hacerlo se puede desencadenar una crisis de insuficiencia suprarrenal (Tabla 9).

Tratamiento quirúrgico: A diferencia de otras enfermedades que causan alteraciones en la diferenciación sexual, existe un amplio consenso en realizar tratamiento quirúrgico de reconstrucción hacia el sexo femenino en niñas virilizadas con 21OHD. Estas niñas tienen cariotipo femenino 46 XX, ovarios, trompas y útero normales. Con el adecuado tratamiento pueden tener un desarrollo puberal normal y ser fértiles

La niña afecta siempre deberá ser valorada por un cirujano pediátrico especialista en el periodo neonatal y diseñar la secuencia de intervenciones La cirugía se debe realizar en centros con acreditada experiencia donde se realicen este tipo de cirugías con asiduidad. Recomendamos que se realice precozmente, entre los 8 y los 12 meses de edad. Los resultados de la cirugía deberán ser reevaluados en la adolescencia y edad adulta para poder tratar las posibles complicaciones postoperatorias, como fístulas uretro-vaginales y estenosis vaginales, y asegurar que la morfología genital es normal. (45, 46)

El número de exploraciones genitales debe ser el menor posible, realizadas por el cirujano y dirigidas a mejorar el plan de tratamiento. Es recomendable que se realicen con la niña sedada para evitar la estigmatización que le pueden suponer.

 

PROBLEMAS NO RESUELTOS

En la actualidad el cribado de 21OHD se realiza mediante la determinación de un único metabolito (17OHP) por DELFIA®. Este análisis está sometido a intereferencias con otros esteroides suprarrenales elevados en el periodo neonatal y más aún en el prematuro. El cribado de 21OHD se cuestiona en prematuros, donde el número de falsos positivos puede ser muy elevado. Es fundamental que cada laboratorio de deteccion precoz cuente con sus propios valores de normalidad de 17OHP ajustados a edad gestacional, peso y sexo (47). Para aumentar la efectividad del cribado se ha propuesto el estudio genético molecular en la primera muestra de sangre impregnada en papel (48) y determinacion de 17OHP mediante espectofotometría de masas (Tandem masa) (49).

El tratamiento con hidrocortisona que actualme realizamos es impreciso no existen preparados farmacéuticos con dosis adecuadas para niños, por lo que recurrimos a formulas magistrales con bioequivalencias discutibles. Asi mismo este tratamiento no reproduce la secreción circadiana de cortisol, por lo que es fácil que se estén produciendo episodios continuos de infra y sobredosificaion Otras formas de administración de hidrocortisona, como preparados depot o bombas de infusión quizás puedan facilitar en un futuro la sustitución más fisiológica de cortisol (50).

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