Rev Esp Endocrinol Pediatr

Rev Esp Endocrinol Pediatr 2018;9(2):15-25 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2018.Jun.420
Características clínicas, genéticas y uso de la angiografía selectiva del páncreas en un grupo de pacientes colombianos con hiperinsulinismo congénito
Clinical and genetic characteristics and use of pancreatic angiography in a group of Colombian patients with congenital hyperinsulinism

Enviado a Revisar: 9 Ago. 2017 | Accepted: 23 Jun. 2018  | En Publicación: 20 Dic. 2018
Carolina Jaramillo Arango1, Catalina Mesa Muñoz2, Luz Ángela Angarita Fuentes3, Sergio Álvarez Vallejo4, Santiago Echeverry Isaza5, Verónica Abad Londoño1
1 Endocrinología Pediátrica. Hospital Pablo Tobon Uribe. Medellín (Colombia)
2Pediatría. Hospital Pablo Tobon Uribe. Medellín (Colombia)
3Epidemiología. Hospital Pablo Tobon Uribe. Medellín (Colombia)
4Radiología Intervencionista. Hospital Pablo Tobon Uribe. Medellí­n (Colombia)
5Radiología Intervencionista. Hospital Pablo Tobon Uribe. Medellín (Colombia)
Correspondencia para Carolina Jaramillo Arango, Endocrinología Pediátrica, Hospital Pablo Tobon Uribe, Calle 78b#69-240, 050034, Medellín, Colombia
E-mail: cjaramilloarango@gmail.com
Tabla 1 - Características clínicas y resultados de laboratorio de los pacientes
Tabla 2 - Resultado genético y respuesta a diazóxido
Figura 1 - Correlación genotipo y fenotipo.
Figura 2 - Paciente nº 7
Figura 3 - Paciente nº 8
Figura 4 - Paciente nº 6
Figura 5 - Paciente nº 14
Figura 6 - Paciente nº 19
Resumen

Antecedentes: El hiperinsulinismo congénito es la causa más frecuente de hipoglucemia neonatal persistente, requiere un diagnóstico y un tratamiento adecuados para evitar el daño neurológico permanente. Objetivo: Describir las características clínicas, genéticas y el uso de la angiografía selectiva del páncreas en el enfoque de un grupo de 20 pacientes con hiperinsulinismo congénito. Pacientes y métodos: Es un  estudio restrospectivo realizado en el Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia desde 2006 hasta 2018, que incluyó recién nacidos y lactantes con diagnóstico de hiperinsulinismo congénito, a quienes se les realizó un estudio genético en Exeter Clinical Laboratory, University of Exeter Medical School, con previo consentimiento informado firmado por los responsables legales de los pacientes. Resultados: Se presentan 20 pacientes con hiperinsulinismo congénito, 9 con síntomas graves como convulsiones. Los niveles de insulina se encontraban entre 6,7 a 295 microUI/mL. En la mayoría de los niños (90%), el diagnóstico se realizó en los primeros 15 días de iniciados los síntomas. Los estudios genéticos detectaron mutaciones en los genes ABCC8, KCNJ11, GLUD1 y GCK. De los 8 pacientes (40%) no respondedores a Diazóxido, 7 (35%) necesitaron manejo quirúrgico, previa angiografía selectiva del páncreas en 5 de ellos. Conclusiones: El enfoque de los pacientes con hiperinsulinismo congénito en un hospital de Colombia se basó en la  respuesta clínica a medicamentos y el estudio genético de los pacientes. Al no tener disponible el medio de contraste 18F- Dopa, encontramos una excelente correlación con la angiografía selectiva del páncreas para clasificar los pacientes con hiperinsulinismo focal versus difuso.

Abstract

Background: Congenital hyperinsulinism is the most common cause of persistent hypoglycemia in newborns, it requires early diagnoses and treatment to avoid permanent brain damage. Objetive: To describe clinical and genetic features and the use of selective pancreas angiography in the approach to 20 patients with congenital hyperinsulinism. Methods: Retrospective study at Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia, that spanned from 2006 to 2018. The enrollment criteria was any admitted newborn or infant with diagnosis of congenital hyperinsulinism that had a genetic screening performed at Exeter Clinical Laboratory, University of Exeter Medical School, with an informed consent signed by the parents or care takers. Results: 20 patients with congenital hyperinsulinism were identified and enrolled, nine with severe symptoms such as seizures. Levels of insulin were between 6.7 to 295 micro IU/ml.  Most of the children (90%) were diagnosed in the first 15 days after the onset of symptoms. Genetic studies detected mutations in ABCC8, KCNJ11, GLUD1 and GCK genes. Among the 8 patients (40%) that had no response to Diazoxide, 7 (35%) had surgery with previous selective arteriography in 5 of them. Conclusions: The approach of patients with congenital hyperinsulinism in a Colombian hospital, was based on clinical response to medications and genetic analyses. Taking into account that in Colombia there is no 18F-Dopa contrast available, we found an excellent correlation with selective pancreas angiography to classify patients with focal versus diffuse hyperinsulinism.

Palabras clave: Hiperinsulinismo congénito, Angiografía del páncreas. Key Words: Congenital hyperinsulinism, Pancreas angiography

Introducción

El hiperinsulinismo congénito representa la causa más común de hipoglucemia persistente en neonatos y lactantes, con una incidencia de 1 por cada 35.000 a 40.000 nacidos vivos en la población general y hasta 1 por cada 2.500 en casos de consanguinidad (1–4). Comprende un grupo complejo de trastornos clínicos y genéticos que lleva a una secreción no regulada de insulina con grados variables de hipoglucemia (5). La hipoglicemia grave y recurrente puede llevar a un daño neurológico permanente, especialmente en los primeros años de vida; por lo tanto, se requiere de un diagnóstico y un tratamiento adecuados  (6–8).

Desde el punto de vista genético se han descrito mutaciones en once de los genes implicados en la regulación y secreción de la insulina: ABCC8 (codifica el receptor de sulfonilurea 1, SUR1), KCNJ11 (codifica el canal de potasio kir6.2), GLUD1 (codifica la glutamato deshidrogenasa), GCK (codifica la glucokinasa), HADH (codifica  la cadena corta 3 hidroxiacil- CoA deshidrogenasa), SLC16A1 (codifica el transportador de monocarboxilasa 1, MCT1), HNF1A (codifica el factor nuclear del hepatocito 1A), HNF4A (codifica el factor nuclear del hepatocito 4A), UCP2 (codifica la proteína no acoplada 2), FOXA2 (codifica forkhead box A2)  y PGM1 (codifica la fosfoglucomutasa 1) (7,9,10). Pero en el 40-50% de los pacientes afectados, no se identifica una causa genética, a pesar de un amplio estudio molecular (11).

Histológicamente, se conoce la forma focal caracterizada por la presencia de uno o varios focos de células beta del páncreas hipersecretoras de insulina, con gran citoplasma y núcleos dispersos de forma irregular; mientras que la forma difusa representa el 60–70% de los casos (12–14) afecta a todas las células B del páncreas y consta de múltiples células hipertrofiadas con nucleomegalia que secretan insulina de forma indeterminada; cerca del 10% del hiperinsulinismo congénito, corresponde a la forma atípica, la cual comparte los hallazgos histopatológicos de los otros tipos de hiperinsulinismo  (15–18).

La prioridad en el hiperinsulinismo congénito es iniciar de manera temprana el tratamiento para mantener un buen control metabólico. El medicamento de primera elección es el Diazóxido, el cual se une y mantiene abierto la subunidad SUR1 de los canales de KATP y así previene la liberación de insulina. La retención de fluidos y la hipertricosis son unos de los efectos adversos más frecuentes (2,14,19).

El glucagón estimula la glucogenolisis y la gluconeogénesis hepática incrementando la salida de glucosa, se utiliza a corto plazo en pacientes que no responden a Diazóxido y en quienes no logran un control metabólico adecuado (5,20). Tiene como efectos adversos las náuseas, el vómito, la taquicardia y urticaria, entre otros.

Entre los medicamentos análogos de la somatostatina, el Octreótide es el medicamento de segunda línea, se une al receptor de la somatostatina 2 y 5, el cual reduce la secreción de insulina estabilizando la membrana plasmática de la célula B del páncreas al interactuar con varios canales iónicos e inhibe la exocitosis de los gránulos de insulina (21). La aparición de enterocolitis necrosante, el espesamiento del flujo biliar y la elevación de las transaminasas, entre otros, son unos de los efectos adversos reportados en la literatura (22).  El Lanreótide, es un octapéptido sintético que al tener vida media larga permite una adecuada adherencia en el manejo del hiperinsulinismo congénito (15).

Entre otros tratamientos descritos en la literatura está el Nifedipino, el cual inhibe los canales de calcio, impidiendo la liberación de insulina; entre sus efectos adversos más comunes se registran el edema periférico, el mareo y la cefalea (7,23). El Sirolimus, inhibe el punto de acción de la rapamicina en células de mamíferos, reduciendo la proliferación de las células beta del páncreas y la producción de insulina; con este medicamento se describen inmunosupresión, alteración en la función renal y neumonitis como algunos de sus efectos adversos (24).

Nuevos enfoques terapéuticos que pueden ser de utilidad en el manejo del hiperinsulinismo congénito son la Exendina, un antagonista del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), inhibe la secreción de insulina y aumenta los picos de glucosa posprandial (25), los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) que se han usado como suplemento nutricional en el manejo de los pacientes con hiperinsulinismo congénito tratados con Diazóxido, las chaperonas de los canales KATP defectuosos o los agonistas altamente selectivos de la somatostatina.  Son necesarios más estudios para determinar la seguridad y la eficacia de estos medicamentos en la práctica clínica (21).

Se considera como no respondedores al Diazóxido a los pacientes que no logran mantener valores de glucemia normales y/o que continúan requiriendo líquidos con dextrosa, además de una alimentación adecuada para la edad, después de tener, al menos, cinco días de tratamiento con altas dosis de Diazóxido (26). En estos casos se inicia Octreótide. En los pacientes que no responden a la terapia farmacológica, se debe considerar la pancreatectomía, teniendo en cuenta que esta medida no siempre alcanza el control completo de las hipoglucemias (14).

Dentro de los estudios de radiología, el “patrón oro” para el abordaje del hiperinsulinismo congénito es el uso de flúor-18L-3, 4 hidroxifenilalanina tomografía con emisión de positrones (18F- Dopa-PET). Se recomienda realizarla a los pacientes que no responden al tratamiendo médico o cuando el estudio genético es indeterminado y se requiere definir si la lesión es focal o difusa. Además, brinda información sobre localización y define el manejo preoperatorio (16). En nuestro Hospital, al no contar con el medio de contraste 18F- Dopa, se realiza la angiografía selectiva del páncreas. Esta técnica creada por Doppman en 1989, consiste en la estimulación arterial con calcio y la toma de muestras venosas para insulina y péptido C, con el objetivo de detectar células productoras de insulina en regiones específicas del páncreas (18,19).

El objetivo de este estudio es describir las características clínicas, genéticas y el abordaje terapéutico de un grupo de pacientes con hiperinsulinismo congénito en un hospital de Colombia y brindar información sobre la angiografía selectiva del páncreas como una alternativa a la 18F- Dopa-PET.

 

Pacientes y métodos

Es un estudio restrospectivo, en el  cual se describen 20 pacientes con diagnóstico de hiperinsulinismo congénito en el período 2006-2018. Los datos como edad gestacional, medidas antropométricas al nacer, edad de presentación de los síntomas, manifestaciones clínicas, resultado de la muestra crítica y tratamientos que recibieron los pacientes se obtuvieron de la historia clínica.

En nuestro Hospital, durante el enfoque del paciente con  hipoglicemia persistente se toma la muestra crítica con valores de glucosa menores a 45 mg/dL, inicialmente se solicita glucemia plasmática, péptido C, cuerpos cetónicos, ácidos grasos, amonio, lactato, insulina, cortisol y hormona del crecimiento, se almacena una muestra en el laboratorio para otras pruebas complementarias en caso de ser necesario y se inicia de inmediato la administración de líquidos dextrosados para garantizar un flujo metabólico que permita el adecuado control de la glucemia.

Al  confirmarse el diagnóstico bioquímico de hiperinsulinismo congénito, previo consentimiento informado, se tomaron muestras para estudios genéticos al paciente y a ambos padres, para ser enviadas a Exeter Clinical Laboratory, University of Exeter Medical School, Royal Devon & Exeter NHS Foundation donde se realizó secuenciación Sanger de los genes implicados en el hiperinsulinismo congénito y se inicia tratamiento con Diazóxido, que es el medicamento de primera línea a dosis de 5 mg/kg/día vía oral administrado tres veces al día y, según la respuesta, se va aumentando de manera gradual hasta llegar a una dosis máxima de 15 mg/kg/día.

En los pacientes que no responden al diazóxido, se inicia octreótide a dosis de 5 ug/kg/día subcutáneos en intervalos de 6–8 horas, hasta una dosis máxima de 40 ug/kg/día. Otras opciones farmacológicas son el lanreótide, el cual se inicia a dosis de 15 mg subcutáneo, administrado cada 28 días para menores de 3 años, y 30 mg para mayores de 3 años, hasta una dosis máxima de 60 mg. También el nifedipino que se usa a dosis de 0,25–2,5 mg/kg/día.

En casos de emergencia se utiliza el glucagón a dosis de 0,5-1 mg por vía intramuscular, subcutánea  o intravenosa y una respuesta de la glucemia mayor de 30 mg/dL durante la hipoglucemia sugiere fuertemente el diagnóstico de hiperinsulinismo congénito.

En el Hospital, en colaboración con el servicio de nutrición, en algunos niños, se utilizan la fécula de maíz a dosis de 0,5-2 g/kg/dosis cada 3–4 horas y maltodextrinas, tendiendo en cuenta la edad del paciente, los valores de glucemia y la tolerancia a la mezcla.

En los pacientes no respondedores al diazóxido o cuyo estudio genético es indeterminado para establecer si es focal o difuso, se realiza la angiografía selectiva del páncreas con inyección de gluconato de calcio a 0,25 meq/kg en cinco de las arterias principales (hepática común, mesentérica, gastroduodenal, esplénica proximal y esplénica distal) para detectar los picos de insulina y ayudar en la diferenciación de los tipos histológicos de hiperinsulinismo congénito, la forma focal y la difusa.

Cuando hay hipoglicemia persistente a pesar de tener altas dosis de tratamiento farmacológico, se realiza la pancreatectomía; sin embargo, en los casos en que la angiografía selectiva del páncreas evidencia una lesión focal se realiza la extracción del foco productor de insulina para el control de la enfermedad, disminuyendo las secuelas y logrando una curación completa.

Las variables cuantitativas se expresaron en medias y desviación estandard y las variables cualitativas en porcentajes. Los datos fueron analizados con el programa SPSS versión 13.0.1 (20 noviembre 2004).

 

Resultados

Se presentan 20 pacientes con hiperinsulinismo congénito, 14 (70%) eran de sexo masculino, la media para la edad gestacional fue de 37,2 semanas (DE 1,48), 6 (30%) fueron recién nacidos pretérmino y, teniendo en cuenta el peso en gramos al momento del nacimiento y utilizando las curvas de Fenton, 8 recién nacidos (40%) fueron grandes para la edad gestacional (Tabla 1).

Los síntomas graves como convulsiones se manifestaron en 9 pacientes, los otros casos tuvieron síntomas inespecíficos como pobre succión, hipotonía, hiporreactividad y quejido; uno de los pacientes presentó paro cardiorrespiratorio de causa multifactorial, mientras que otros no tuvieron ninguna manifestación clínica y la hipoglucemia fue detectada como prueba realizada a los recién nacidos pretérmino o grandes para la edad gestacional.

Los niveles de insulina al momento de la hipoglucemia se encontraban entre 6,7 a 295 microUI/mL (Tabla 1). En 18 pacientes (90%) el diagnóstico se realizó en los primeros 15 días de iniciados los síntomas; en los 2 lactantes restantes, se confirmó entre los 7 a 10 meses de vida, porque procedían de zonas rurales de nuestro país con demora en el acceso a un servicio de tercer nivel especializado en pediatría. 

Se detectó una causa genética en 17 pacientes (85%) (Tabla 2). El gen más frecuentemente mutado es ABCC8 y ha sido detectado en 13 pacientes (65%): 3 pacientes son homocigotos para la mutación más frecuente (p.Gly228Asp) (pacientes 10, 17 y 18); 3 son heterocigotos compuestos para esta misma mutación (p.Gly228Asp) y otra (p.Asp1193fs en paciente 3; p.Pro133Arg previamente no descrita en el paciente 8 y p.Leu1148Arg en paciente 12); 1 paciente es heterocigoto compuesto para una mutación nueva p.Asn397His y p.Asp1193fs y 6 pacientes son heterocigotos para las mutaciones p.Pro133Arg (paciente 4), p.Thr1045fs (paciente 7), p.Asp1192Met (paciente 14), p.Arg1437Ter (paciente 16), p.Leu503Pro (paciente 19) y p.Gly228Asp (paciente 20). Dos pacientes presentan una mutación en heterocigosis en el gen KCNJ11: p.Ala178fs en el paciente 5 y p.His259Arg en el paciente 15. Un paciente presenta una mutación en heterocigosis en el gen GCK (p.Met197Ile en el paciente 1) y, finalmente, un paciente presenta en heterocigosis una mutación en el gen GLUD1 (p.His507Tyr en el paciente 13). En dos pacientes no se detectó ninguna mutación en los genes analizados (pacientes 2 y 6) y otro está pendiente de resultados (paciente 11).

En nuestro estudio, 12 pacientes (60%) respondieron a diazóxido y 8 pacientes (40%) no respondieron (Figura 1). De los pacientes que respondieron a diazóxido, hay 7 pacientes con mutación en el gen ABCC8 y 3 pacientes con mutación en los genes KCNJ, GCK y GLUD1, una en cada caso, 1 paciente sin mutación detectada y 1 paciente pendiente de resultado genético. De los pacientes que no respondieron a la terapia de primera línea, 6 pacientes presentan mutación en el gen ABCC8, 1 presenta mutación en el gen KCNJ y 1 carece de mutación detectada (Figura 1).

Se realizó angiografía selectiva del páncreas a 5 de los pacientes no respondedores a diazóxido: en el caso número 7, el estudio molecular es compatible con hiperinsulinismo focal e igualmente en la gráfica se detecta un único pico de insulina (Figura 2) que permitió la resección de un foco extrapancreático, logrando la curación completa de la paciente. En el caso número 8 (Figura 3) la angiografía se realiza posteriormente a la pancreatectomía casi total, pero tanto la gráfica como el estudio genético son característicos de un hiperinsulinismo difuso. El paciente número 6 (Figura 4) corresponde a un hiperinsulinismo difuso. En los pacientes 14 y 19 (Figuras 5 y 6), tanto la gráfica como el estudio genético, son característicos de un hiperinsulinismo focal. De los pacientes que no respondieron al diazóxido, 7 requirieron manejo quirúrgico (35%), en 6 casos se realizó la pancreatectomía y en 1 se hizo la resección de una lesión hepática productora de insulina.

 

Discusión

En nuestro estudio de 20 pacientes, en 17 (85%) se detectó una causa genética. Las mutaciones en los genes ABCC8 y KCNJ11, representan la causa más común de hiperinsulinismo congénito (1,27), hallazgo similar al encontrado en nuestro estudio en el que tuvimos 13 pacientes (65%) con mutación en el gen ABCC8  y 2  pacientes (10%) con mutación en el gen KCNJ11. En el artículo publicado por Martínez et al (9), de los 50 pacientes con hiperinsulinismo congénito incluídos en este estudio, en 28 pacientes se detectó una causa genética, de los cuales 21 (42%) tuvieron mutación en los genes ABCC8 y KCNJ11, 3 (6%) en el gen GLUD1 y 4 pacientes (8%) en el gen GCK, al igual que en el estudio de Yanmei Sang et al (28) cuyo análisis genético identificó la mutación en el gen ABCC8 como la más común, con 10 pacientes (33,3%) afectados (23).

Con respecto a la alteración en la proteína del gen ABCC8, en el estudio de Martínez et al (9), las mutaciones p.Leu610Arg y p.Arg934* fueron las más comunes, mientras que en nuestro estudio la p.Gly228Asp fue la más prevalente y en 2 lactantes se documentaron mutaciones no detectadas previamente (Tabla 2): en el caso número 8 (p.Pro133Arg) no hubo respuesta al manejo de primera línea, mientras que en el caso número 9 (p.Asn397His) sí hubo respuesta al diazóxido.

Según el estudio de VJ Tyrrell et al (4), en el 50% de los pacientes, los síntomas iniciales se manifestaron en la primera semana de vida, hallazgo similar al encontrado en nuestro grupo. La mayoría de los pacientes comenzaron los síntomas en los primeros 15 días de vida pero 5 pacientes iniciaron los síntomas de manera tardía, entre los 3-7 meses de vida, entre ellos 3 pacientes fueron portadores de mutacion heterocigótica en el gen ABCC8, otro de mutación heterocigótica en el gen KCNJ11 y en el otro paciente no se detectó mutación.

Debido a su gran variabilidad clínica, histológica y genética, el hiperinsulinismo congénito se manifiesta de manera heterogénea (2,16); por ello, es difícil que sólo por presentación clínica se pueda diferenciar entre hiperinsulinismo focal versus difuso. Lo que nos permite hacer esta diferencia es el seguimiento de la secuencia diagnóstica: respuesta o no al Diazóxido, resultado de la prueba genética y, en nuestro caso, el uso de la anteriografía del páncreas.

En el hiperinsulismo focal el riesgo de recurrencia para los hijos es bajo, mientras que en el hiperisulinismo difuso, si la herencia es recesiva, el riesgo es del 25%; el riesgo aumenta a un 50% si la enfermedad se hereda de manera dominante (16).

De los niños respondedores a diazóxido, 2 adolescentes de 11 y 12 años actualmente no reciben tratamiento médico. Los otros pacientes tienen una edad promedio de 5 años y según la mutación se podría esperar que en un futuro no requerirán tratamiento médico, incluyendo aquellos con mutaciones homocigotas y heterocigotas en los genes ABCC8/KCNJ11 (29).

De los 8 pacientes (40%) no respondedores a la terapia con diazóxido, la mutación en el gen ABCC8 en heterocigosis fue la más identificada; de éstos, 7 pacientes requirieron manejo quirúrgico con una edad media de 8,4 meses (rango de 1-19 meses), 3 de estos pacientes por hipoglicemias persistentes y necesidad de alto flujo metabólico, requirieron una segunda pancreatectomía, hallazgo similar al encontrado en el estudio de Ayla Güven (7) en el que hubo 8 pacientes (36,3%) que no respondieron al Diazóxido y en los que se inició octreótide, y 4 pacientes que al no tener respuesta al manejo médico requirieron pancreatectomía. Es pertinente indicar que en el artículo de J. Guerrero-Fernández et al (30), la pancreatectomía subtotal acabó realizándose en el 72% por falta de respuesta al tratamiento médico y según Katherine Lord et al (1) la edad media de la pancreatectomía fue de 5 meses (rango 0,4–68,6 meses). El estudio de M. Gussinyé et al (20), presenta hallazgos similares a los detectados en nuestro estudio, 10 de 29 pacientes (34,4%) con diagnóstico de hiperinsulinismo fueron sometidos a pancreatectomía subtotal. En nuestro estudio, de los pacientes que requirieron manejo quirúrgico, actualmente 3 se encuentran en remisión completa de la enfermedad sin necesidad de tratamiento médico.

Aunque la 18F- Dopa-PET es la imagen de elección para diferenciar las formas focal versus difusa (12,16,31,32), en nuestra región, para detectar los picos de insulina, se usa la angiografía selectiva del páncreas, al no contar con el medio de contraste (33). Ésta fue la imagen de opción para 5 de nuestros pacientes. Los hallazgos tuvieron una correlación del 100% con los resultados de la prueba genética. Asimismo, en el estudio titulado "Localization of Insulinomas to Regions of the Pancreas by Intraarterial Calcium Stimulation: The NIH Experience" que incluyó 45 pacientes con diagnóstico de insulinoma (19), en el 84% de los casos se logró obtener la localización anatómica de la lesión por medio de la estimulación con calcio intraarterial en las arterias pancreáticas principales, llegando a la conclusión de que este método es superior a la ecografía, la tomografía y la resonancia magnética como imágenes preoperatorias de los insulinomas (23). De igual manera, en el artículo de Takehiro Okabayashi (34) sobre el diagnóstico y el manejo de los insulinomas, la angiografía  con estimulación arterial de calcio aparece como una técnica muy sensible que permite un enfoque pre operatorio más exacto de los insulinomas en el 94–100% de los casos.

En conclusión, en nuestro trabajo, el estudio genético y la angiografía selectiva del páncreas permitieron enfocar los casos que no respondieron al manejo médico, ofreciendo un diagnóstico y un tratamiento adecuados.

 

Un especial agradacimiento a:

Exeter Clinical Laboratory, University of Exeter Medical School, Royal Devon & Exeter NHS, Foundation por el estudio molecular de nuestros pacientes.

La Doctora Adriana Jaramillo por el seguimiento de uno de los pacientes.

 

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses en relación a este artículo.

Referencias Bibliográficas

1.         Lord K, Dzata E, Snider KE, Gallagher PR, De León DD. Clinical Presentation and Management of Children With Diffuse and Focal Hyperinsulinism: A Review of 223 Cases. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):1786-9.

2.         Hussain K. Diagnosis and Management of Hyperinsulinaemic Hypoglycaemia of Infancy. Horm Res. 2008;69(1):2-13.[Pubmed]

3.         Valayannopoulos V, Romano S, Mention K, Vassault A, Rabier D, Polak M, et al. What’s new in metabolic and genetic hypoglycaemias: diagnosis and management. Eur J Pediatr. 2008;167(3):257-65.[Pubmed]

4.         Tyrrell VJ, Ambler GR, Yeow W-H, Cowell CT, Silink M. Ten years’ experience of persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy. J Paediatr Child Health. 2001;37(5):483-8.[Pubmed]

5.         Yorifuji T. Congenital hyperinsulinism: current status and future perspectives. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2014;19(2):57-68.[Pubmed]

6.         Verkarre V, Fournet JC, de Lonlay P, Gross-Morand MS, Devillers M, Rahier J, et al. Paternal mutation of the sulfonylurea receptor (SUR1) gene and maternal loss of 11p15 imprinted genes lead to persistent hyperinsulinism in focal adenomatous hyperplasia. J Clin Invest. 1998;102(7):1286-91.[Pubmed]

7.         Güven A, Cebeci AN, Ellard S, Flanagan SE. Clinical and Genetic Characteristics, Management and Long-Term Follow-Up of Turkish Patients with Congenital Hyperinsulinism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2016;8(2):197-204.[Pubmed]

8.         Hussain K, Senniappan S, Arya V. The molecular mechanisms, diagnosis and management of congenital hyperinsulinism. Indian J Endocrinol Metab. 2013;17(1):19-30.[Pubmed]

9.         Martínez R, Fernández-Ramos C, Vela A, Velayos T, Aguayo A, Urrutia I, et al. Clinical and genetic characterization of congenital hyperinsulinism in Spain. Eur J Endocrinol. 2016;174(6):717-26.[Pubmed]

10.       Senniappan S, Sadeghizadeh A, Flanagan SE, Ellard S, Hashemipour M, Hosseinzadeh M, et al. Genotype and phenotype correlations in Iranian patients with hyperinsulinaemic hypoglycaemia. BMC Res Notes. 2015;8(1):1-8.[Pubmed]

11.       Vajravelu ME, De León DD. Genetic characteristics of patients with congenital hyperinsulinism: Curr Opin Pediatr. 2018;30:1-8.[Pubmed]

12.       Gopal-Kothandapani JS. Congenital hyperinsulinism: Role of fluorine-18L-3, 4 hydroxyphenylalanine positron emission tomography scanning. World J Radiol. 2014;6(6):252-60.[Pubmed]

13.       Maiorana A, Dionisi-Vici C. Hyperinsulinemic hypoglycemia: clinical, molecular and therapeutical novelties. J Inherit Metab Dis. 2017;40(4):531-42.[Pubmed]

14.       Güemes M, Hussain K. Hyperinsulinemic Hypoglycemia. Pediatr Clin North Am. 2015;62(4):1017-36.[Pubmed]

15.       Modan-Moses D, Koren I, Mazor-Aronovitch K, Pinhas-Hamiel O, Landau H. Treatment of Congenital Hyperinsulinism with Lanreotide Acetate (Somatuline Autogel). J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(8):2312-7.[Pubmed]

16.       Arnoux J-B, Verkarre V, Saint-Martin C, Montravers F, Brassier A, Valayannopoulos V, et al. Congenital hyperinsulinism: current trends in diagnosis and therapy. Orphanet J Rare Dis. 2011;6(6):1-14.

17.       Demirbilek H, Rahman SA, Buyukyilmaz GG, Hussain K. Diagnosis and treatment of hyperinsulinaemic hypoglycaemia and its implications for paediatric endocrinology. Int J Pediatr Endocrinol. 2017;2017(1):1-18.[Pubmed]

18.       James C, Kapoor RR, Ismail D, Hussain K. The genetic basis of congenital hyperinsulinism. J Med Genet. 2009;46(5):289-99.[Pubmed]

19.       Guettier J-M, Kam A, Chang R, Skarulis MC, Cochran C, Alexander HR, et al. Localization of Insulinomas to Regions of the Pancreas by Intraarterial Calcium Stimulation: The NIH Experience. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1074-80.[Pubmed]

20.       M.Gussinyé, E. Vicens-Calvet, M.A. Albisu, N. Potau, D. Yeste, A. Carrascosa. Hipoglicemia por hiperinsulinismo persistente en la infancia: tratamiento. Esp Pediatr. 2000;52:13-6.[Pubmed]

21.       Salomon-Estebanez M,. Hiperinsulinismo Congénito: nuevas terapias médicas. Rev Esp Endocrinol Pediátrica. 2018;(9):20-5.[Pubmed]

22.       Kapoor RR, Flanagan SE, James C, Shield J, Ellard S, Hussain K. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child. 2009;94(6):450-7.[Pubmed]

23.       Kapoor RR, Flanagan SE, Arya VB, Shield JP, Ellard S, Hussain K. Clinical and molecular characterisation of 300 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 2013;168(4):557-64.[Pubmed]

24.       Senniappan S, Alexandrescu S, Tatevian N, Shah P, Arya V, Flanagan S, et al. Sirolimus Therapy in Infants with Severe Hyperinsulinemic Hypoglycemia. N Engl J Med. 2014;370(12):1131-7.[Pubmed]

25.       De Leon DD, Stanley CA. Congenital Hypoglycemia Disorders: New Aspects of Etiology, Diagnosis, Treatment and Outcomes: Highlights of the Proceedings of the Congenital Hypoglycemia Disorders Symposium, Philadelphia April 2016. Pediatr Diabetes. 2017;18(1):1-7.[Pubmed]

26.       Yorifuji T, Horikawa R, Hasegawa T, Adachi M, Soneda S, Minagawa M, et al. Clinical practice guidelines for congenital hyperinsulinism. Clin Pediatr Endocrinol. 2017;26(3):127-52.[Pubmed]

27.       Arya VB, Aziz Q, Nessa A, Tinker A, Hussain K. Congenital hyperinsulinism: clinical and molecular characterisation of compound heterozygous ABCC8 mutation responsive to Diazoxide therapy. Int J Pediatr Endocrinol. 2014;2014(1):1.[Pubmed]

28.       Sang Y, Xu Z, Liu M, Yan J, Wu Y, Zhu C, et al. Mutational analysis of ABCC8, KCNJ11, GLUD1, HNF4A and GCK genes in 30 Chinese patients with congenital hyperinsulinism. Endocr J. 2014;61(9):901-10.[Pubmed]

29.       Salomon-Estebanez M, Flanagan SE, Ellard S, Rigby L, Bowden L, Mohamed Z, et al. Conservatively treated Congenital Hyperinsulinism (CHI) due to K-ATP channel gene mutations: reducing severity over time. Orphanet J Rare Dis. 2016;11(1):1-11.[Pubmed]

30.       Guerrero-Fernández J, Casado IG, Colindres LE, Bouthelier RG. Hiperinsulinismo congénito. Revisión de 22 casos. En: Anales de Pediatría. Elsevier; 2006. p. 22-31.

31.       Senniappan S, Shanti B, James C, Hussain K. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia: genetic mechanisms, diagnosis and management. J Inherit Metab Dis. 2012;35(4):589-601.[Pubmed]

32.       Chandran S, Yap Kok Peng F, Rajadurai VS, Te Lu Y, Chang KTE, Flanagan SE, et al. Paternally inherited ABCC8 mutation causing diffuse congenital hyperinsulinism. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2013;1-5.

33.       Guseva N, Phillips D, Mordes J. Successful Treatment of Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia with Nifedipine in an Adult Patient. Endocr Pract. 2010;16(1):107-11.[Pubmed]

34.       Okabayashi T. Diagnosis and management of insulinoma. World J Gastroenterol. 2013;19(6):829.[Pubmed]



Comentarios
Nombre*: Apellido*:
E-mail*:
Hospital*:
Dirección:
C.P.: País:
Comentario*:
(450 Palabras)
Código de Seguridad*:
* Campos Requeridos
Enviar
Enviar Enviar Enviar
Enviar
Servicios