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| Rev Esp Endocrinol Pediatr 2022;13(2):73-78 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2022.Sep.710 | |||||||||
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| Displasia geleofísica de tipo 2 asociada a una variante patogénica en FBN1 | |||||||||
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| Geleophysic dysplasia type 2 associated with FBN1 pathogenic variant | |||||||||
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| Sent for review: 13 Jan. 2022 | Accepted: 29 Sep. 2022 | Published: 20 Dec. 2022 | |||||||||
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| Iris Gonzalez Cabaleiro1, M. Carmen Lourdes Rey Cordo2, Jose Luis Chamorro Martín2, Maria Nieves Balado Insunza1, Ana Concheiro Guisán1 | |||||||||
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| 1Servicio de Pediatría. Hospital Álvaro Cunqueiro. Vigo, Pontevedra (España) 2Endocrinología Pediátrica. Hospital Álvaro Cunqueiro. Vigo, Pontevedra (España) | |||||||||
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| Correspondence:Iris Gonzalez Cabaleiro, Servicio de Pediatría, Hospital Álvaro Cunqueiro, Vigo, Pontevedra, España E-mail: iris.gonzalez.cabaleiro@sergas.es | |||||||||
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 Tabla 1 - Diagnóstico diferencial y características clínicas y genéticas principales. | |||||||||
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| Figura 1 | |||||||||
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| Figura 2 | |||||||||
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| Figura 3 | |||||||||
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Introducción Las displasias esqueléticas se corresponden con un grupo heterogéneo de entidades de base genética con presencia de un crecimiento anormal, acompañado de alteraciones en el desarrollo y diferenciación del hueso y cartílago. Se trata de enfermedades infrecuentes, con una incidencia global de 1:4.000 a 1:5.000 nacidos vivos (1). Para su diagnóstico correcto es imprescindible una adecuada evaluación clínica inicial que incluya una historia clínica detallada centrada en los antecedentes antropométricos familiares y una exploración física dirigida hacia la desproporción corporal y dismorfias, todo ello asociado a una valoración analítica y radiológica en forma de serie ósea. A estas pruebas clásicas de diagnóstico se suma el actual desarrollo de técnicas genéticas de secuenciación masiva para la identificación de genes implicados en el desarrollo de una displasia ósea (2). A pesar de que el tratamiento ha sido clásicamente sintomático, en los últimos años se han incorporado nuevas moléculas y dianas terapéuticas en algunas de estas patologías, como el caso de la acondroplasia, la osteogenia imperfecta o las mucopolisacaridosis. Dentro de las displasias esqueléticas disarmónicas, las displasias acromélicas son un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por baja estatura, braquidactilia, extensión articular limitada y piel engrosada. Hasta el momento se han identificado variantes genéticas causales en varios genes que codifican proteínas implicadas en la formación y el desarrollo óseo: se han identificado variantes genéticas en los genes LTBP2, ADAMTS10, ADAMTS17 y FBN1 para el síndrome de Weill-Marchesani, ADAMTSL2 para la displasia geleofísica de tipo 2 (herencia autosómica recesiva); FBN1 para la displasia acromícrica y la displasia geleofísica de tipo 2 (herencia autosómica dominante), y SMD4 para el síndrome de Myhre (Tabla 1) (3,4,7). Presentamos el caso clínico de un adolescente remitido para estudio por talla baja disarmónica compatible con una displasia ósea. Caso clínico: Se trata de un niño de 14 años, de origen marroquí, nacido de padres no consanguíneos, remitido a consulta de endocrinología pediátrica para estudio por sospecha de displasia ósea. Refiere, además de talla baja, estreñimiento pertinaz y dificultad respiratoria durante el sueño, por lo que precisa la elevación del cabecero de la cama. No refiere antecedentes familiares de interés, y destaca únicamente que su padre falleció prematuramente a los 30 años por un evento cardiovascular que no se sabe precisar. Las tallas de ambos progenitores eran normales: talla materna, 150 cm; talla paterna, 170 cm. Tiene dos hermanastros por parte de madre sanos, de 3 años (talla, 96 cm, p55. Estudios españoles, 2010) y 6 años (talla, 120 cm, p75. Estudios españoles, 2010) armónicos y con gráficas de crecimiento acordes. En la exploración física destaca una talla baja disarmónica con compromiso acromélico. Antropometría: talla, 110 cm (–7,7 desviaciones estándar. Estudios españoles, 2010); peso, 25 kg (–4,69 desviaciones estándar. Estudios españoles, 2010); e IMC, 20 kg/m2. Macrocefalia relativa con perímetro craneal de 57 cm (p80). Envergadura de 96 cm con presencia de micromielia marcada. Hiperlordosis lumbar. En las extremidades superiores presenta braquidactilia con edema subcutáneo duro generalizado, sin fóvea, que dificulta la movilidad articular, sobre todo de las manos. Rasgos faciales peculiares consistentes en filtrum largo, nariz corta, hipertelorismo y mejillas llenas. A nivel cardiorrespiratorio presenta soplo sistólico II/VI, taquipnea con respiración bucal e intolerancia al decúbito supino (Figura 1a-c). El abdomen aparece muy distendido con hepatoesplenomegalia de cuatro traveses de dedo bajo la arcada costal. Estadio puberal de Tanner II. A nivel locomotor presenta una marcha característica de puntillas. El desarrollo psicomotor es adecuado a su edad. Ante la sospecha inicial de una enfermedad de depósito, se decidió su ingreso hospitalario, donde se solicitaron glucosaminoglucanos en la orina, sin alteraciones; y estudios de laboratorio (bioquímica general, perfil hepático, hemograma, función tiroidea, factor de crecimiento seudoinsulínico 1 (IGF-1), proteína 3 de unión al factor de crecimiento seudoinsulínico (IGFBP-3), metabolismo calcio-fósforo, hormona paratiroidea y vitamina D), que resultaron dentro de parámetros normales para la edad. Como pruebas de imagen se realizaron una resonancia magnética cerebral que no detectó alteraciones significativas y una serie ósea donde se objetivaban los siguientes hallazgos: acortamiento de los huesos largos, los metacarpianos y las falanges proximales (Figura 2a), silla turca amplia en J (Figura 2b), tórax pequeño, escotadura sacroilíaca pequeña en forma de cono y coxa valga (Figura 2c). La edad ósea estaba retrasada y correspondía a 12 años (Greulich Pyle). Se solicitó una valoración cardiológica ante los hallazgos presentes en la exploración física y presentó en el ecocardiograma una válvula mitral con velos engrosados e insuficiencia leve-moderada con datos de hipertensión pulmonar incipiente (Figura 1d). El estudio oftalmológico estaba dentro de la normalidad, sin defectos de refracción. A nivel respiratorio se le realizó una polisomnografía, en la que se objetivó un síndrome de apnea obstructiva del sueño moderado-grave. La espirometría mostraba un patrón restrictivo moderado (volumen espiratorio forzado 1: 0,38, y volumen espiratorio forzado 1/capacidad vital forzada, 72,44%). Ante el estreñimiento pertinaz con Bristol 1-2 con hábito cada 15 días, se realizó una biopsia rectal por sospecha de aganglionismo en el quirófano mediante anestesia general. Durante el procedimiento se objetivó dificultad para realizar la intubación orotraqueal por vía aérea difícil. En el postoperatorio inmediato presentó labilidad respiratoria con dificultades para el manejo de la vía aérea y necesidades crecientes de soporte, por lo que, ante la obstrucción grave de la vía aérea de forma mantenida, se decidió la realización de una traqueostomía. Se realizaron una tomografía axial computarizada cervical y una reconstrucción que mostraron la presencia de una estenosis traqueal grave a nivel supraglótico (Figura 3). Finalmente se obtuvo el resultado del estudio genético. Se realizó un panel para displasias óseas compuesto por 6.102 genes mediante técnicas de secuenciación masiva con la secuenciación del exoma clínico (ExoNIM®, España), y se identificó una variante de cambio de sentido en heterocigosis probablemente patogénica localizada en el codón c.5243G>A (p.Cys1748Tyr) del gen FBN1, compatible con una displasia acromélica. Esta variante no había sido previamente registrada en la bibliografía ni en las bases de datos consultadas asociada a un fenotipo específico (ClinVar). Se encuentra localizada en el dominio TB, donde se han identificado otras 15 variantes patogénicas o probablemente patogénicas, cinco de ellas asociadas a displasias óseas, entre las que se encuentra una variante en el mismo codón c.5243G>T (p.Cys1748Phe). Asimismo, se ha estimado la patogenicidad de la variante utilizando ocho sistemas de predicción incluidos en el paquete ANNOVAR para variantes genéticas de cambio de sentido. Se presume que se trata de una variante de novo, sin poder descartarse mosaicismo germinal debido a que los progenitores eran sanos asintomáticos. La madre rechaza la realización de estudio genético a los hermanastros debido a que se muestran asintomáticos con gráficas de crecimiento acordes, y el suyo debido a los deseos genésicos cumplidos. Fue dado de alta tras un mes y medio de ingreso, presentando una evolución clínica progresiva y una situación estacionaria. Actualmente, se encuentra en seguimiento multidisciplinar en tratamiento con macrogol y metoclopramida para el control de su estreñimiento, estable desde el punto de vista respiratorio con necesidad de ventilación mecánica invasiva domiciliaria con varios reingresos por patología respiratoria (neumonías de repetición y colonización pulmonar por gérmenes multirresistentes) y estable a nivel hemodinámico, con evolución lentamente progresiva de la hipertensión pulmonar. No obstante, su mayor limitación es la movilidad, ya que es dependiente para las actividades básicas diarias y precisa una silla de ruedas ante la imposibilidad para la deambulación por acortamiento de los músculos de las pantorrillas y aumento de la rigidez subcutánea, así como fatiga de esfuerzo. Discusión La variante genética de nuestro paciente, junto con las condiciones clínicas, orienta hacia el diagnóstico de displasia geleofísica de tipo 2, el cual presenta un pronóstico condicionado por su actual insuficiencia mitral e insuficiencia respiratoria. A pesar de que la variante genética sobre FBN1 la comparten varios tipos de displasia acromélica, y que las características clínicas y radiológicas son heterogéneas y comunes a varias de ellas, hay una serie de diferencias y peculiaridades de cada una de las entidades que pueden resultar de ayuda para su correcta interpretación y diagnóstico. La displasia acromícrica destaca por su buen pronóstico. Se caracteriza por rasgos dismórficos, como cara redonda, cejas bien definidas, pestañas largas, una nariz bulbosa con fosas nasales antevertidas, filtrum alargado, labios gruesos con boca pequeña y voz ronca. Los hallazgos radiográficos específicos incluyen metacarpianos y falanges cortas, muesca interna del segundo metacarpiano, muesca externa del quinto metacarpiano y muesca interna de las cabezas femorales (5-7). El síndrome de Weill-Marchesani también causa baja estatura, manos y pies pequeños, y rigidez articular, y se diferencia de otros tipos de displasia por la presencia de defectos oculares, como microesferofaquia, glaucoma y ectopia lentis (7). La displasia geleofísica es una forma de displasia acromélica con presencia de variantes genéticas en FBN1 que codifica una proteína de la matriz extracelular en los tejidos conectivos. Una alteración en estas secuencias produce defectos de almacenamiento con acumulación de los glucopéptidos en los lisosomas de hepatocitos, miocitos, condrocitos y fibroblastos que condicionan manifestaciones como anomalías valvulares cardíacas, hepatomegalia progresiva, estreñimiento pertinaz o estenosis traqueales que condicionan el pronóstico vital. Estos pacientes presentan un aspecto facial característico descrito como ‘cara feliz’: nariz corta, hipertelorismo, filtrum largo, cara redondeada y labio superior fino. Habitualmente presentan acortamiento de los músculos de la pantorrilla y tendón de Aquiles, lo que les confiere una marcha particular, de puntillas. Presentan retraso en la edad ósea y alteraciones óseas características: epífisis en forma de cono, deformidades ovoideas en los cuerpos vertebrales y silla turca amplia en forma de J (3). Es importante destacar que el conocimiento de estas entidades permite incorporarlas al diagnóstico diferencial de las enfermedades de depósito y talla baja disarmónica, previniendo la aparición de complicaciones derivadas de su progresión y permitiendo la anticipación en algunas circunstancias. En nuestro paciente, de haber conocido el diagnóstico o el estudio genético con anterioridad, se podría haber realizado un estudio detallado de la vía aérea previa a la realización de procedimientos que pudiesen requerir anestesia general y depresión respiratoria. En este tipo de entidades, es importante el manejo multidisciplinar debido a la afectación de varios sistemas que conllevan una limitación importante en la calidad de vida de estos pacientes. Conclusiones El conocimiento de estas entidades permite su incorporación al diagnóstico diferencial de la talla baja disarmónica y las enfermedades de depósito. Ante un paciente con presencia de talla baja disarmónica y rasgos faciales peculiares (entre los que se incluyen nariz corta, hipertelorismo, filtrum largo, cara redondeada y labio superior fino), estaría indicada la realización de una serie ósea y un estudio genético de secuenciación masiva, así como un estudio cardiológico, respiratorio y oftalmológico, entre otros, debido a las complicaciones y el pronóstico derivado de sus manifestaciones clínicas. La incorporación de las técnicas genéticas permite el conocimiento de posibles futuras dianas terapéuticas para este tipo de entidades raras y requiere un seguimiento multidisciplinar en este tipo de pacientes, debido a la implicación de varios sistemas y su pronóstico a largo plazo con importantes limitaciones en su calidad de vida. Consideraciones éticas Para la publicación del presente manuscrito, se ha obtenido el consentimiento informado verbal y escrito tanto del paciente como de su familia al respecto de las imágenes, fotografías e información que forma parte de su historial clínico. Conflictos de intereses Los autores declaran no tener conflictos de interés.
Artículo Open Access bajo licencia CCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). | |||||||||
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