O2/d1-010 Hipotálamo-hipófisis

ESPECTRO CLÍNICO Y GENÉTICO DEL HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO CONGÉNITO, UNA ENFERMEDAD COMPLEJA

García Moreno, R.¹; Mora, C.¹; Barreda Bonis, A.C.¹;

Pozo Román, J.²; Gómez Manchón, M.³; Rodríguez Jiménez, C.¹; Del Pozo, Á.⁴; González Casado, I.¹; Heath, K.E.⁵; Campos Barros, Á.⁵.

¹Hospital Universitario La Paz, Madrid, España; ²Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España; ³Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Alcalá de

Henares, España; ⁴Hospital Universitario La Paz, INGEMM, IdiPAZ y CIBERER, U753, ISCIII, Madrid, España; ⁵Hospital Universitario La Paz, INGEMM, IdiPAZ y CIBERER, U-753, ISCIII, Madrid, España.

Introducción

El hipogonadismo hipogonadotropo congénito (HHC) es una enfermedad de baja prevalencia que puede presentarse de forma aislada, cuando solo afecta al eje gonadotrópico, o asociada a malformaciones/alteraciones del desarrollo hipotálamo-hipofisario, características del espectro clínico del hipopituitarismo congénito. La presentación clínica puede ir acompañada de otros rasgos fenotípicos específicos, como la anosmia/hiposmia, o multisistémicos, en las formas sindrómicas. Se han identificado numerosos genes implicados en su etiología así como patrones de herencia complejos con herencia oligogénica (OG) en la mayoría de los casos, por lo que planteamos el estudio genético en tríos familiares para identificar los determinantes genéticos implicados y su origen alélico.

Objetivos

Describir el espectro clínico y genético de una serie de casos de HHC y determinar las variantes genéticas implicadas y el patrón de herencia a partir del estudio del trío familiar.

Métodos

Estudio genético de tríos familiares mediante panel de NGS (HIPOPIT_V4; 312 genes implicados en el HHC y desarrollo hipotálamo hipofisario).

Resultados

Los hallazgos genéticos se resumen en la tabla adjunta.

Caso 1: Varón, con antecedentes familiares (AF) de retraso puberal en padre y 2 tíos paternos, con retraso puberal (Tanner II a los 15 años), sin anosmia. LH y testosterona total (TT) disminuidas, FSH normal, sin otros déficits hormonales asociados. RM hipofisaria sin alteraciones. A los 15 años inicia tratamiento hormonal para inducción puberal con testosterona, actualmente sigue con el tratamiento y no ha completado aun desarrollo puberal. Presenta variante VUS/ LP en SOX3 en hemicigosis de origen materno.

Caso 2: Varón, sin AF de interés, con retraso puberal (Tanner II a los 15 años), criptorquidia izquierda intervenida, talla alta, macrocefalia, retrognatia, 1º dedo trifalángico en ambas manos, polidactilia en ambas manos y pie, alteración del 5º metacarpiano, pies cavos, agenesia renal derecha y quistes epidérmicos. Sin anosmia. En estudio hormonal FSH, LH y TT bajas, sin otros déficits hormonales. RM hipofisaria sin alteraciones. Inició tratamiento hormonal para inducción puberal con testosterona, actualmente ha completado el desarrollo puberal. Presenta herencia OG aparente con segregación alélica desde ambas ramas.

Caso 3: Varón, con AF de padre con hiposmia y madre con malformación renal (riñón en herradura), ausencia de inicio puberal (Tanner I a los 12 años de edad), criptorquidia bilateral intervenida, micropene e hipospadias. No anosmia. Presenta FSH, LH y TT bajas y respuesta anómala en test de estímulo con LHRH. RM hipofisaria sin alteraciones. Presenta herencia OG aparente con segregación alélica desde ambas ramas.

Caso 4: Varón, sin AF de interés, presenta anosmia, ausencia de inicio de desarrollo puberal (Tanner I a los 11 años), sin otras alteraciones. Estudio hormonal en rango de normalidad. En RM se observa ausencia bilateral de bulbos olfatorios y cintillas. Presenta herencia OG aparente con segregación alélica desde ambas ramas.

Caso 5: Mujer 18, con AF de madre con menarquia a 14 años, hermano 15 años con retraso puberal, presenta retraso puberal, amenorrea, sin respuesta de LH y respuesta parcial de FSH en test de LRH (16 años). RM hipofisaria: quiste en bolsa de Rathke (5x3 mm). Presenta 2 variantes patogénicas en GNHR en heterocigosis compuesta.

Conclusión

Nuestros resultados confirman la amplitud del espectro clínico y complejidad genética del HHC y la utilidad de los estudios genéticos mediante NGS para identificar sus bases moleculares, la interacción de nuevos genes y determinar la herencia oligogénica, demostrada anteriormente por otros autores.