Introducción

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) se considera un importante problema de salud. A nivel mundial, los programas de cribado estiman una incidencia de un caso por cada 15.459 nacimientos (6,46/100.000 recién nacidos), aunque con variaciones étnicas y geográficas importantes. En Europa, la tasa de detección fue similar a la mundial, con 6,37 casos por cada 100.000 recién nacidos, y en España se estimó en 5,48 por cada 100.000 recién nacidos.

La HSC clásica con pérdida salina representa el 75% de los casos y es la forma más grave que se manifiesta con crisis de pérdida salina en el período neonatal. Si no se detecta y trata a tiempo, puede producir la muerte en las primeras semanas de vida. En ausencia de cribado, la bibliografía informa de tasas de mortalidad neonatal que oscilan entre el 0 y el 4%. La HSC virilizante simple representa el 25% de los casos de HSC clásica, pero no suele presentar crisis de pérdida salina. La HSC produce alteraciones físicas y del desarrollo que limitan las actividades de la vida diaria (especialmente en la infancia). Con frecuencia produce algún tipo de enfermedad psiquiátrica o secuelas cognitivas irreversibles, como discapacidad intelectual. También se asocia con problemas del desarrollo de la identidad de género, debido a los errores en la asignación del sexo al nacer. Puede producir pubertad precoz, talla baja, mayor riesgo vascular, obesidad, y alteraciones de la salud sexual y la función reproductiva.

Características generales del cribado  neonatal

En España existe una desigualdad importante en los programas de cribados neonatales de las diferentes comunidades autónomas, que oscilan desde las ocho enfermedades estudiadas en Asturias, Baleares, Canarias y la Comunidad Valenciana, a las 35 de Andalucía o a las 40 de Murcia y Melilla.

La HSC es una de las enfermedades candidatas que se deben incorporar⁽¹⁾ en los programas de cribado neonatal. Las transferencias de las competencias en materia de salud pública a las comunidades autónomas permitieron a lo largo de los años la incorporación de nuevos programas de detección precoz, que difieren en la oferta de las enfermedades que se criban.

A nivel internacional, la HSC es una enfermedad que se considera principal o core condition, lo que significa que se recomienda su inclusión en un programa de detección precoz. Diversas sociedades científicas de endocrinología pediátrica como la europea (European Society for Paediatric Endocrinology), la americana y la japonesa, han actualizado sus guías de práctica clínica y recomiendan actualmente su inclusión. Los criterios y el proceso de toma de decisiones utilizados en algunos países para valorar la ampliación de un programa de cribado neonatal son similares a los de España y se basan en la evaluación de la evidencia científica o en modelos de gradación de la evidencia. Sin embargo, y a pesar de todo ello, existe una gran variabilidad: el cribado de la HSC se realiza de forma universal en todo el territorio de Estados Unidos y de Nueva Zelanda, y en Canadá se ofrece en seis de sus 15 provincias. A nivel europeo, está incluido en 19 países.

A nivel nacional también se observa esta heterogeneidad. Las primeras comunidades autónomas que incluyeron el cribado de la HSC en sus respectivos programas de cribado neonatal fueron la Región de Murcia en 1988, Extremadura en 1988 y la Comunidad de Madrid en 1990. En la actualidad son nueve las comunidades autónomas que realizan su cribado: Aragón, Castilla-La Mancha, Castilla y León, Extremadura, Comunidad de Madrid, La Rioja, Canarias (2021), Asturias (2022) y País Vasco (2023). 

La detección precoz de las formas clásicas de la HSC cumple los criterios clásicos de inclusión en los programas de cribado neonatal. Estos criterios, redactados por Wilson y Junger⁽²⁾, siguen vigentes y pueden resumirse en cuatro puntos fundamentales:

• La enfermedad produce una grave morbilidad (posible mortalidad) y no es fácilmente reconocible clínicamente en el período neonatal.
• Existe un tratamiento eficaz, inmediato y de fácil realización. La intervención médica adecuada reduce la morbilidad y las posibles discapacidades asociadas.
• Tiene una relativa alta frecuencia (>1/10.000-15.000).
• Existe un parámetro de cribado y un procedimiento analítico sensible y específico, simple, fiable, rápido y económico.

Situación actual del cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita por comunidades

Actualmente, la HSC se criba en nueve comunidades autónomas. Desde el inicio hasta diciembre de 2016 se analizaron 1.661.554 recién nacidos, y se han detectado 79 casos con HSC clásica (pérdida salina + virilizante simple), con una incidencia de la enfermedad de 1/21.032.

En la Tabla 1 se resumen los datos de población cribada en el período 2014-2018 de cuatro comunidades autónomas.

Según el método de detección, y sobre la base de los datos disponibles, los estudios indicaron que se detectan más casos a través del cribado que por sospecha clínica antes de la obtención de los resultados de la prueba (el 58% por cribado frente al 42% por sospecha clínica). Por otro lado, y en función del sexo, la HSC presenta un patrón hereditario autosómico recesivo, por lo que se espera que afecte por igual a ambos sexos. Sin embargo, al analizar los resultados en función del sexo y método de detección se observaron grandes diferencias. Todos los estudios indicaron que a través del cribado se detecta mayor proporción de niños (el 85% de niños frente al 28% de niñas), mientras que por sospecha clínica la proporción de niñas es mayor (72% de niñas frente al 15% de niños). Es decir, en ausencia de cribado se perderían el 85% de los niños y el 28% de las niñas afectadas. En los niños, la presencia de signos clínicos de sospecha es muy poco frecuente, por lo que el diagnóstico clínico se realiza basándose en la presencia de una crisis salina, pigmentación del escroto, diagnóstico prenatal o historia familiar^(3,4). Por el contrario, entre las niñas es frecuente la presencia de ambigüedad genital (Prader III-IV) o historia familiar que permiten el diagnóstico clínico, y sólo las que presenten grados leves (Prader I-II) o ausentes y pasen desapercibidas en el examen clínico se detectarían por cribado⁽⁵⁾.

Cribado neonatal de la forma clásica de hiperplasia suprarrenal congénita

El cribado de la enfermedad se realiza mediante la cuantificación del nivel de 17-hidroxiprogesterona (17OHP) en muestra de sangre (biomarcador principal) con técnicas de fluoroinmunoensayo a tiempo retardado, y el método DELFIA^® es el más empleado. Sin embargo, tanto la 17OHP como el resto de los biomarcadores utilizados también son indicativos de las formas no clásicas de HSC, de la deficiencia de 11β-hidroxilasa (11β-OHD) o de otras deficiencias de la esteroidogenia, por lo que es importante realizar un diagnóstico diferencial mediante la determinación del perfil de hormonas esteroideas.

El rendimiento de la prueba es limitado y tiene poca especificidad para algunos anticuerpos de 17OHP, lo que genera reacciones cruzadas con otros esteroides suprarrenales, especialmente en prematuros. Entre las causas de falsos positivos destacan la prematuridad y el bajo peso al nacer, así como la presencia de enfermedades concurrentes, el estrés, la administración de esteroides o la recogida de la muestra de sangre muy temprana, que originan elevaciones inespecíficas y transitorias del nivel de 17OHP.

Para mejorar el rendimiento de la prueba se desarrolló un anticuerpo más específico para 17OHP y se recomienda realizar un protocolo de cribado en dos niveles: como primer nivel, realizar un fluoroinmunoensayo estratificando los umbrales de corte en función de la edad gestacional y/o el peso al nacer, y como segundo nivel utilizar la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de tándem en masas para determinar el perfil de hormonas esteroideas^(6-9).

Un aspecto de especial importancia es el momento de la toma de muestra. El nivel de 17OHP normalmente está elevado al nacer y disminuye rápidamente en los primeros días de vida. Por lo general, se recomienda que la muestra se extraiga al tercer día de vida y que no supere el séptimo.

En una revisión sistemática de la bibliografía científica se utilizó como punto de partida un informe previo de evaluación realizado en 2013 por Avalia-t y se procedió a la actualización de las diferentes estrategias de búsqueda, teniendo en cuenta el límite temporal utilizado (2014-2019). Las búsquedas se realizaron en las principales bases de datos biomédicas: Medline, Embase, Cochrane Library, HTA, DARE, INAHTA, CADTH, GIN y Tripdatabse, entre otras, y se actualizaron periódicamente las búsquedas⁽¹⁰⁾.

De forma concordante, los estudios mostraron peores resultados entre los recién nacidos prematuros y/o de bajo peso al nacer comparados con los recién nacidos a término, y se estimó una diferencia entre dos y 10 veces superior. A nivel nacional, el porcentaje de falsos positivos detectado fue más de cuatro veces superior al de los estudios internacionales. El valor predictivo positivo de la prueba fue bajo y próximo al 3% en el cribado en una etapa, y aumentó al 5% en el cribado en dos etapas. Entre las causas de falsos negativos se incluyen el tratamiento de la madre con glucocorticoides durante el embarazo, la administración de esteroides debido a la prematuridad o la presencia de mutaciones leves-moderadas.

En la Tabla 2 se recogen, a modo de resumen, las principales características de los protocolos de cribado utilizados por los programas de cribado neonatal incluidos en esa revisión.

Esta situación refleja la falta de estandarización y consenso que existe en los algoritmos de cribado y umbrales de corte, tanto a nivel nacional como internacional, que impacta de manera importante en los resultados del programa y dificulta su comparación.

Argumentos a favor y en contra del cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal  congénita

Los argumentos a favor del cribado se sustentan principalmente en:

• Prevenir la crisis suprarrenal con pérdida salina potencialmente letal y con secuelas importantes irreversibles. La mayoría de los casos detectados por cribado se encuentra ya en su domicilio en el momento del diagnóstico, y los varones afectos son los de mayor riesgo. En ausencia de cribado, la bibliografía informa de tasas de mortalidad asociadas a la pérdida salina que oscilan entre el 0 y el 4%^(11,12); sin embargo, un estudio post mortem realizado en el Reino Unido no encontró evidencia de que en población no cribada los niños con pérdida salina falleciesen antes del diagnóstico⁽¹³⁾.

En la Comunidad de Madrid no se registró ningún fallecimiento en más de 30 años de cribado de HSC. Finalmente, en el caso concreto de los recién nacidos prematuros (<32 semanas de gestación), Francia considera que el beneficio del cribado en la mortalidad sería mínimo, porque estos pacientes ya se encuentran hospitalizados y vigilados cuando aparecen los primeros síntomas asociados a las formas más graves (segunda semana de vida).

• Conseguir una menor hiponatremia en los recién nacidos detectados por el cribado en comparación con los detectados por la clínica.
• Prevenir la asignación incorrecta del sexo en niñas con la forma virilizante simple.
• Evitar la hiperandrogenización mediante el diagnóstico precoz de las formas virilizantes simples.
• Disminuir el estrés en las familias en los niños detectados y el tiempo de hospitalización al diagnosticarse precozmente.

En contra del cribado se enuncian una serie de cuestiones:

• Los datos que señalan una reducción de la morbimortalidad son escasos y de una calidad media-baja.
• El período de latencia de las formas con pérdida salina es reducido y puede comenzar antes con la clínica si se retrasan los resultados del cribado.
• En el caso de la HSC clásica con pérdida salina es imprescindible que no se produzca un retraso en el diagnóstico precoz, antes de que el recién nacido debute con la clínica, para que se obtenga el beneficio del cribado en cuanto a la reducción de la mortalidad y de las secuelas irreversibles de la crisis suprarrenales. La detección del caso debe producirse a la semana de vida (7-8 días) para que el programa sea efectivo.
• Respecto a los puntos de corte y el porcentaje de falsos positivos, no existe un protocolo estándar ni un consenso sobre los puntos de corte para la interpretación de la prueba analítica. El cumplimiento de los criterios de calidad incluye disponer de puntos de corte propios, establecidos por semanas de gestación y sexo, lo que permite disminuir el número de casos falsos positivos y aumentar el valor predictivo positivo de la prueba.
• Difícil interpretación de los resultados por reacciones cruzadas y, sobre todo, en los recién nacidos pretérmino.
• Bajo valor predictivo positivo del método analítico (DELFIA^®), que conlleva el seguimiento innecesario de un elevado número de falsos positivos.
• Identificación de pacientes asintomáticos en los que se desconocen los posibles efectos adversos del tratamiento.
• No identifica a todos los pacientes con formas moderadas de la HSC clásica.

Estudios genéticos en el cribado neonatal

La implementación de la espectrometría de tándem en masas representa uno de los avances más destacados de los últimos años, ya que su introducción posibilitó la detección simultánea de más de 40 trastornos metabólicos diferentes. A pesar de su importancia, el cribado neonatal actual se enfrenta a varios problemas, entre los cuales se incluyen la necesidad de reducir los resultados falsos positivos y falsos negativos, mejorar la tasa de detección positiva y ampliar el espectro de trastornos evaluados.

En este contexto, las pruebas genéticas, y en particular la secuenciación de nueva generación, emergen como posibles técnicas complementarias sumamente valiosas para el cribado neonatal convencional, especialmente en casos de trastornos que no cuentan con metabolitos o biomarcadores específicos detectables mediante espectrometría de tándem en masas u otras técnicas bioquímicas.

Frente a la determinación de la 17OHP, que en el período perinatal se ve interferida por la inmadurez suprarrenal, situaciones de estrés, etc., el genotipo se reconoce como dato de ayuda para el tratamiento de pacientes con HSC, también en el contexto del cribado neonatal^(14,15).

En comparación con el genotipado de CFTR incluido en el propio cribado de la fibrosis quística, CYP21A2 tiene la ventaja de que una batería limitada de alteraciones frecuentes (puntuales y deleciones) garantiza una cobertura superior (>90%) y es menor la frecuencia de portadores. CYP21A2 tiene en contra la complejidad del locus que se debe analizar, una mala adaptabilidad a las técnicas de alto rendimiento y la necesidad de contar con una experiencia en este locus concreto⁽¹⁶⁾. El locus CYP21A2 incluye un pseudogén en el que preexisten la mayoría de las mutaciones causales y hay reordenamientos complejos en los alelos normales y mutados.

El genotipo de CYP21A2 es notablemente informativo para la HSC y puede utilizarse en los casos positivos del cribado neonatal (con o sin clínica) para descartar, confirmar y clasificar la enfermedad; sin embargo, es imprescindible disponer de un análisis e interpretación de expertos, dadas las especiales características del locus.

Coste-efectividad del cribado neonatal de la forma clásica de hiperplasia suprarrenal congénita

Para que la intervención sea coste-efectiva, el programa de cribado debe producir un beneficio en salud, generalmente medido en años de vida ajustados por calidad, con un coste razonable para el sistema. En España, la cantidad máxima que se considera adecuada invertir por unidad de efectividad en salud en el sistema sanitario, es decir, el umbral de costeefectividad por años de vida ajustados por calidad, se sitúa en torno a los 20.000-25.000 euros⁽¹⁷⁾.

La efectividad, la seguridad y la eficiencia clínica del cribado neonatal de la forma clásica de HSC se evaluaron en 2013 y los resultados indicaron cierto grado de incertidumbre en el cumplimiento de nueve de los 18 requisitos esenciales para su implantación recogidos en el Documento marco sobre cribado poblacional del Ministerio de Sanidad⁽¹⁸⁾.

Según los resultados de esta evaluación, el programa de cribado de la hiperplasia suprarrenal congénita es más costoso y más efectivo que la detección clínica. El incremento en los costes medios por neonato al implantar el cribado es de 1,71 euros y el incremento en la esperanza de vida media de la población es de 0,00022 años, lo que conllevaría un coste incremental por año de vida ganado de 7.899 euros, inferior al umbral de 30.000 euros por año de vida ganado usado habitualmente como referencia en España.

Conclusiones

• La HSC clásica es un problema importante de salud cuya incidencia en Europa varía entre 1:975-1:16.964 recién nacidos, y en nuestro país se estima en 1:16.441.
• Las formas con pérdida salina presentan una elevada morbimortalidad si no se tratan a tiempo; por tanto, la prioridad del cribado es detectar estos casos antes de la aparición de los síntomas clínicos.
• Aunque el análisis de la 17OHP puede ser una herramienta efectiva para la detección precoz de la HSC, es una prueba con una elevada tasa de falsos positivos y con valores difíciles de interpretar.
• La evidencia indica que, para los programas de cribado en una etapa, el rendimiento de la prueba es limitado, pero éste mejora al ajustar los umbrales de positividad en función de la edad gestacional y el peso al nacer, y utilizar la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de tándem en masas como prueba de segundo nivel parece mostrar mejor capacidad para detectar las formas de HSC con pérdida salina.
• Entre otros criterios, la justificación del cribado de la HSC se basa en que la detección precoz de la forma clásica con pérdida salina (antes de la sintomatología clínica), seguida de un tratamiento inmediato, puede prevenir la crisis suprarrenal y, por tanto, la mortalidad y la morbilidad asociadas a esta patología.
• Los daños o riesgos derivados de un programa de cribado se concentran en los falsos positivos, que reducen el rendimiento de la prueba, y generan ansiedad y preocupación en los padres mientras no se obtienen los resultados definitivos; y en el sobrediagnóstico y el sobretratamiento debidos a la identificación de genotipos leves asintomáticos o de elevaciones transitorias del nivel de 17OHP. Sin embargo, aquellos se reducen de manera importante al aplicar protocolos específicos y utilizar la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de tándem en masas como prueba de segundo nivel, y umbrales de corte ajustados por edad gestacional y peso al nacer.
• La implantación del cribado de la HSC sería coste-efectiva para una disponibilidad a pagar 30.000 euros por año de vida ganado, asumiendo una sensibilidad de las formas con pérdida salina en ausencia de cribado del 85%.
• Debe existir una valoración explícita del impacto que el programa tendrá en el sistema de salud en el que se va a integrar. Precisará una evaluación de la infraestructura y los recursos, humanos y materiales.

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