O2/d1-015 Genética

CAMBIOS EPIGENÉTICOS EN NEONATOS NACIDOS DE MADRES FUMADORAS Y SU INFLUENCIA EN EL CRECIMIENTO FETAL

Jaulín Pueyo, J.J.¹; Barrio Ollero, E.²; Gascón Catalán, A.³; Lerma Puertas, D.⁴; Labarta Aizpun, J.I.¹.

¹Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España; ²Universidad de Zaragoza, Facultad de Medicina, Zaragoza, España; ³Universidad de Zaragoza, Facultad de Ciencias de la Salud, Zaragoza, España; ⁴Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

Introducción

El consumo de tabaco durante el embarazo se asocia con una disminución del crecimiento fetal, cuyos mecanismos fisiopatológicos todavía no han sido esclarecidos. Estudios previos han demostrado cambios en el patrón de metilación de genes relacionados con el crecimiento fetal por exposición al humo del tabaco intraútero.

Objetivos

Estudiar las modificaciones epigenéticas que relacionen el consumo de tabaco durante el embarazo con un menor crecimiento fetal. Investigar las vías en las que participan los genes afectados para desarrollar posibles líneas de investigación posteriores.

Material y método

Obtención de ADN de sangre de cordón de 10 mujeres embarazadas. Criterio de inclusión: RN de madres con un consumo de tabaco superior a 10 cigarrillos al día en el primer trimestre de embarazo y sin patología causante de retraso de crecimiento intrauterino y con bajo peso para la edad gestacional (n = 5; 40  ± 1.4 semanas; peso medio 2688  ± 98.1 g). El grupo control se compone de RN de madres no fumadoras durante el embarazo y con peso adecuado a la edad gestacional (n = 5; EG 39.3  ± 0.8 semanas; peso medio 3582  ± 562.8 g). Se recogió consentimiento informado de las participantes y se obtuvo la aprobación del Comité Ético de Investigación Científica. Las muestras, con datos anonimizados, se analizaron mediante las siguientes técnicas: MeDIP-seq para la detección de secuencias hiper e hipometiladas y qPCR para su validación.

Resultados

Se identificaron diferencias estadísticamente significativas en el patrón de metilación del ADN entre los dos grupos. En concreto, se hallaron 125 secuencias hipermetiladas y 22 hipometiladas en regiones promotoras. Las secuencias que se hallaron con un patrón de metilación alterado pertenecen a las regiones promotoras de los genes. El análisis funcional demostró que la vía de la ferroptosis está directamente implicada en el retraso de crecimiento prenatal asociado al tabaquismo ya que los genes GPX4 (Glutathione Peroxidase 4), FTL (Ferritin Light Chain) Y PCBP1 (PolyrC-binding protein 1) se encuentran significativamente hipermetildados en comparación a la muestra control.

Conclusiones

El consumo de tabaco durante el embarazo podría provocar alteraciones epigenéticas en la vía de la ferroptosis en tejidos fetales. La alteración de la homeostasis del hierro intracelular resultante facilitaría la muerte celular mediada por peroxidación lipídica de membranas (ferroptosis), lo que contribuiría a una reducción en el crecimiento fetal. Estos resultados abren una nueva línea de investigación con posibles implicaciones para los cuidados durante el embarazo y de distintas patologías relacionadas con el crecimiento prenatal.

O2/d2-028  Genética

VARIANTES GENÉTICAS ASOCIADAS A LA OBESIDAD INFANTIL DE INICIO PRECOZ

Hernández Sierra, B.¹; López Siguero, J.P.²; MartínezAedo Ollero, M.J.²; Bueno Lozano, G.³.

¹Hospital Poniente (Almería), El Ejido, España; ²Hospital Materno Infantil Málaga., Málaga, España; ³Hospital Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

Introducción

Las guías de práctica clínica, como la Pediatric Endocrine Society, recomiendan pruebas genéticas en niños con obesidad de inicio precoz (menores de 5 años) con hiperfagia y/o antecedentes familiares de obesidad extrema; presentamos un trabajo cuyos datos obtenidos justifican dicha recomendación.

Objetivos

Profundizar en estudio de las variantes genéticas asociadas a la obesidad grave de inicio precoz.

Material y métodos

Se analizan las muestras genéticas de DNA salival (hisopo bucal OCD-100) extraídas a 34 pacientes pediátricos con obesidad grave incluidos en el estudio Uncoring Rare Obesity® atendidos durante los meses de Febrero-Noviembre 2022 en consulta de Endocrinología Pediátrica especializada. Las pruebas de ADN son realizadas por PreventionGenetics e informadas por genetista (asesoramiento genético incluido) según los estándares del colegio americano de Genética Médica y Genómica (ACMG).

Se realiza secuenciación masiva de los genes que constan en tabla adjunta; estudio de 79 genes y de la región cromosómica 16p11.2.

Criterios de inclusión

Edad < 19 años con IMC ≥ P97 para edad y sexo e hiperfagia. Antecedentes de obesidad severa en familiares de 1º grado .Sospecha de Síndrome de Bardet-Biedl y/o obesidad monogénica.

Análisis de los datos clínicos-epidemiológicos, antropométricos y analíticos de estos pacientes. Análisis estadístico mediante IBM SPSS Statistics versión 15.0.

Resultados

Edad media 9 años (rango de edad de los pacientes entre 1,5-17 años), distribución equilibrada entre sexos. IMC medio (curvas 1988) +5.73 DE (mediana 5,25 DE). El TDHA fue la comorbilidad más frecuentemente encontrada (13,79%).

Presentaron variantes genéticas 14 pacientes (41%); de las 20 encontradas, 4 (21%) son consideradas patogénicas (grado 1 ACMG) o probablemente patogénicas (grado 2 ACMG), el resto VOUS (significado incierto), aunque de estas últimas, los predictores bioinformáticos estimaron que el cambio tendría efecto patogénico en un 35,29% de las mismas, considerándose VOUS-SP (significado incierto con sospecha patogénica).

Se dividieron los pacientes en tres franjas de edad: ≤ 5 años, 6-12 y ≥ 13 años. En ≤ 5 años se encontraron las variantes genéticas con mayor patogenicidad (24,1%) aunque sin significación estadística ni diferencias significativas por sexo. Se evidenciaron polimorfismos alélicos en un 33% de los casos. Se han encontrado variantes en la vía de termogénesis (SIM1 y UCP3) en un 19% de los casos, en las señales de transcripción de la vía MCP4 en un 42,9% (NRP2,KSR2, PCSK1 y PLXNA2-4) y un 23,8% (3 variantes en heterocigosis) en la vía de las ciliopatías, siendo las de mayor gravedad; BBD1 (grado 1), IFT74, RPGRi1PL (grado 2), estas últimas de nueva descripción; RPGRi1PL para cambio (230+1_2311) por (882+1_883-1) en exón 4-7 del cromosoma el 16 y IFT74 para (587+1_588-1) por (1054+1 1055-1) en exón 9 del cromosoma 2. Las variantes en BBD1 y IFT74 están asociadas al síndrome de Bardet-Biedl.

Conclusiones

1. Existe un elevado número de variantes genéticas en nuestra muestra.
2. El porcentaje de variantes patogénicas-posiblemente patogénicas (21%) o VOUS con alta sospecha de patogenicidad (35,3%) según los biopredictores informáticos en nuestro estudio es notable.
3. Uno de cada tres casos fueron heterocigotos compuestos.
4. Las variantes más graves se asocian con ciliopatías.
5. El estudio permite la posibilidad de intervención farmacológica en 5 casos.
6. Se respalda la eficacia del cribado genético en pacientes con obesidad de inicio precoz y/o con antecedentes familiares de 1º grado con obesidad grave en nuestra muestra.

O2/d2-029  Genética

SÍNDROME DE PRADER-WILLI. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, SEGUIMIENTO Y DIFERENTES TRATAMIENTOS EN CONSULTA

Jiménez Moreno, B.S.; Álvarez Cabrerizo, A.; Pérez De La Fuente, R.; Lezana Rosales, J.M.; Lázaro Rodríguez, I.; Sánchez Del Pozo, J.

Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España.

Introducción

El síndrome de Prader- Willi es un trastorno genético secundario a la ausencia de expresión paterna de la región cromosómica 15q11.2-12. Las características clínicas de los pacientes varían con la edad. En el primer año de vida predominan la hipotonía y problemas de alimentación. Evolutivamente, las manifestaciones clínicas predominantes son: hiperfagia, obesidad, retraso del neurodesarrollo y alteraciones comportamentales. Por el momento no hay tratamientos eficaces, pero si hay numerosos tratamientos prometedores.

Objetivos

El objetivo de nuestro estudio es describir las características clínicas de pacientes diagnosticados de síndrome de Prader-Willi, la evolución y comorbilidades y las diferentes pautas de tratamiento recibidas.

Materiales y métodos

Hemos realizado un estudio observacional retrospectivo de revisión de historias clínicas de 32 pacientes diagnosticados de síndrome de Prader –Willi entre 1986 y 2023. Recogiendo datos perinatales, características físicas, evolución antropométrica, desarrollo puberal y desarrollo neurológico, enfermedades asociadas y tratamiento recibido.

Resultados

El 53% de los pacientes fueron diagnosticados de síndrome de Prader-Willi por microdeleción de cromosoma 15, el 47% restante por disomía uniparental. En antecedentes obstétricos, el 40,6% de las madres referían pocos movimientos fetales, el 22% fueron diagnosticados de CIR y el 22% de polihidramnios. Al nacimiento, todos los pacientes presentaban hipotonía. El 85,7% presentaron problemas de alimentación, necesitando el 70,3% alimentación por sonda nasogástrica.

En la evolución el 44,4% de los pacientes presentaron hiperfagia grave. En los dos primeros años de vida, sólo tres pacientes presentaron IMC mayor a 2 DE, sin embargo, un 27,8% presentó obesidad a los 4 años, un 40% a los 6 años y un 46% a los 10 años. El 58,3% presentaron comorbilidades siendo la más frecuente la dislipemia.

En cuanto al neurodesarrollo, la media de edad de adquisición del sostén cefálico fue a los 5,5 ± 1,59 meses, sedestación a los 10,6 ± 2,18 meses, deambulación autónoma a los 28,6 ± 14 meses, primeras palabras a los 16 ± 8 meses y frases a los 3,8 años (46,46 ± 2 3 meses). En edad escolar, el 60% acudieron a un colegio ordinario con apoyos y el 40% a educación especial. El 71,4% presentaron alteraciones conductuales y un 53,8% han precisado tratamiento con psicofármacos.

A nivel genital, el 66,7% de varones presentaron criptorquidia bilateral y 77,8% de mujeres hipoplasia de labios mayores. El 76,9% de los pacientes púberes presentaron alteraciones por hipogonadismo. A lo largo de estos años se han empleado distintos tratamientos: no tratamiento (2 pacientes), hormona de crecimiento (GH) a partir de los 2 años (15), GH antes de los dos años de edad (2), tratamiento precoz con GH y oxitocina como uso compasivo (8), un paciente únicamente oxitocina.

Respecto al tratamiento con oxitocina, se revisó la aparición de efectos adversos y se pasó un cuestionario de aceptabilidad y de resultados subjetivos por parte de los progenitores.

Conclusiones

La clínica y evolución de los pacientes de nuestra consulta son las descritas en la literatura. Conocer bien las características de estos pacientes permite mejorar nuestra práctica clínica y ofrecer un mejor seguimiento. Dado el escaso número de pacientes y otras limitaciones metodológicas, no podemos sacar conclusiones estadísticas respecto a los distintos tratamientos. Sin embargo, se intuye una mejoría en composición corporal, desarrollo motor y contacto social en pacientes tratados precozmente con hormona de crecimiento y oxitocina. Este estudio plantea la necesidad de futuros estudios prospectivos.

O2/d2-032  Genética

VARIANTES GENÉTICAS RELACIONADAS CON LA OBESIDAD EN UNA COHORTE DE NIÑOS Y ADOLESCENTES CON OBESIDAD EXTREMA

Bobé Pol, A.; Mogas Viñals, E.; González Llorens, N.; Campos Martorell, A.; Clemente León, M.; Yeste Fernández, D.

Hospital Universitari Vall d´Hebrón, Barcelona, España.

Introducción

La obesidad es una enfermedad compleja y multifactorial que, en términos generales, es producto de la interacción de múltiples genes con el ambiente. No obstante, se estima que el 5-10% de los pacientes obesos presentan variantes genéticas en genes concretos implicados en la codificación de péptidos transmisores de las señales de hambre y saciedad de la vía leptina-melacortina y en la regulación del gasto energético, entre otros, y que son causa de obesidad monogénica. Clínicamente se caracterizan por la severidad del grado de obesidad y por su inicio precoz en la infancia.

Objetivos

Describir las características clínicas y moleculares de una cohorte de niños y adolescentes con obesidad extrema. Caracterizar los pacientes con variantes patológicas conocidas, probablemente patogénicas o de significado incierto (VUS).

Pacientes y métodos

Estudio descriptivo y retrospectivo de 30 pacientes de edades comprendidas entre los 0 y 18 años con IMC>3,5 DE (Carrascosa et al. 2017) en seguimiento a consultas de endocrinología pediátrica de un hospital de tercer nivel durante el año 2022. Se han analizado los 80 genes incluidos en el panel de secuenciación masiva del programa “Europe Uncovering Rare Obesity”, de la compañía Unilabs^® (Estudio ROAD).

Resultados

La edad media de los pacientes es de 11,8 ± 5,4 años (rango: 2,0 – 18,0). El 46,7% son varones y el 53,3% mujeres. Estadio puberal: prepuberal: 34,5%, puberal: 17,2%, adulto: 48,3% adulto. Origen étnico: 76,7% caucásicos, 20% latinoamericanos y 3,3% asiático. IMC: 34,1 ± 8,7 kg/m2 (+7,9 DE) e IMT: 23,2 ± 4,4 kg/m3 (+6,7 DE). Las principales comorbilidades detectadas son la esteatosis hepática (63,6%), la apnea obstructiva del sueño (10,3%) y la intolerancia a la glucosa (6.7%). Un 10% presentan valores de triglicéridos plasmáticos superiores a 150 mg/dL y un 13,3% concentraciones plasmáticas de HDL inferiores a 40 mg/dL.

En el 50% de los pacientes no se han detectado variantes genéticas candidatas. De los pacientes con variantes genéticas (15/30) el 20% presentan variantes patogénicas en heterocigosis en la vía y el receptor hipotalámico 4 de la melanocortina (6,6% en MC4R y 13,3% en PCSK1). El 13,3% presentan variantes sospechosas de ser patogénicas (6,6% en SEMA3E y 6,6% en PLXNA4) y en un 66,6% se han detectado variantes de significado incierto en múltiples genes (MC4R, UCP3, CREBBP, CEP290, SEMA3G, SH2B1, TBX3, MCA4R, GNAS, PLXNA1, PCNT y VaPCNT). Un 26% de los pacientes presentan variantes en más de un gen.

Los pacientes con variantes patogénicas presentan un predominio de sexo femenino (66,7% vs 50,0%), un diagnóstico de obesidad más precoz (1,0 años vs 6,3 años), una talla más alta (+1,17 DE vs -0,22 DE), mayor prevalencia de antecedentes familiares de obesidad severa (33,3% vs 25,0%) y un peor perfil lipídico que los pacientes con estudio genético negativo (42,9% HDL < 40 mg/dL vs 0% (p < 0,05) y 28,6% de TG > 150 mg/dL vs 8,9%). En relación con el IMC e IMT no se han objetivado diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.

Conclusiones

La proporción de variantes genéticas relacionadas con la obesidad detectadas en nuestra cohorte de niños y adolescentes con obesidad mórbida es del 50,0%. Los pacientes con variantes patogénicas presentan una obesidad de inicio más precoz y peor perfil metabólico. Es preciso profundizar en el estudio de las variantes genéticas sospechosas de ser patogénicas o VUS mediante estudios de segregación familiar y estudios funcionales para una mejor caracterización fenotípica y metabólica de los pacientes